Randomizovaná zkouška okamžitého poskytování BCG vakcinace

Pozorovací studie v oblastech s vysokou mortalitou ukázaly, že BCG vakcína je spojena s výrazným přínosem pro přežití dětí. Tyto výsledky nelze vysvětlit prevencí tuberkulózy, která je v prvních letech života vzácná. Tato pozorování byla nedávno testována v rámci projektu Bandim Health Project (BHP) v Guineji-Bissau v randomizovaných studiích u dětí s nízkou porodní hmotností (LBW, <2500 g). Podle místní praxe se BCG typicky odkládá u kojenců s LBW do 4-6 týdnů věku. Výsledky ukázaly, že podávání BCG v době propuštění z nemocnice ve srovnání s BCG později snížilo novorozeneckou mortalitu o více než 40 %. Ochranný účinek nastoupil již během prvních tří dnů. Na základě verbálních pitev BCG chránila děti před novorozeneckou septikémií a zápalem plic. Nedávné imunologické studie ukázaly, že BCG indukuje epigenetické změny, které přeprogramují vrozený imunitní systém na zvýšené prozánětlivé reakce proti nepříbuzným patogenům; BCG tedy může mít skutečně nespecifický prospěšný účinek chránící před jinými infekcemi.

BCG je doporučena při narození Světovou zdravotnickou organizací (WHO), ale jen zřídka je podávána ihned po narození. V Guinea-Bissau, na porodním oddělení Národní nemocnice, jsou v současné době děti očkovány při propuštění. U dětí, které se narodí zdravé, to obvykle znamená 1-2 dny po porodu. Velmi malé děti a nemocné děti jsou však přijímány na neonatální jednotku intenzivní péče (NICU) a často tam zůstávají dny až týdny, než jsou propuštěny – a dostávají BCG pouze v době propuštění. Úmrtnost mezi dětmi na JIP je alarmující – byla 14 % (254/1877) mezi dětmi přijatými na JIP od listopadu 2007 do května 2013 (nepublikovaná data). Podstatný počet dětí, které zemřely, měl normální porodní hmotnost a vysoké Apgar skóre. Ve většině případů byla základní příčinou úmrtí infekční onemocnění, která by mohla být potenciálně ovlivněna BCG vakcinací. Současným cílem je tedy provést randomizovanou studii na JIP ke studiu účinku okamžitého podání BCG (intervenční skupina) oproti BCG při propuštění (kontrolní skupina). Primárním výsledkem bude úmrtnost během pobytu v nemocnici, se sekundárními výstupy příčina smrti, růst a délka pobytu.

HYPOTÉZA

Poskytování BCG vakcinace při příjmu novorozenců v inkubátorech JIP, spíše než při propuštění, je spojeno se 40% snížením úmrtnosti na JIP u dětí s hmotností >1250 g.

METODY

Nastavení

Randomizovaná studie bude provedena v rámci projektu Bandim Health Project v Guineji-Bissau na NICU v National Hospital Simão Mendes. Bandim Health Project (BHP) udržuje systém zdravotního a demografického dohledu (HDSS) v šesti předměstských čtvrtích hlavního města Guineje-Bissau a pokrývá přibližně 102 000 obyvatel. Všechny domy ve studované oblasti jsou navštěvovány měsíčně za účelem registrace nových těhotenství a porodů. Všechny děti do 3 let jsou sledovány prostřednictvím domácích návštěv každý třetí měsíc. Národní nemocnice, kde rodí mnoho žen ze zkoumané oblasti, je pár kilometrů daleko. BHP pracovala na porodním oddělení v nemocnici mnoho let a prováděla zkoušky různých zdravotních intervencí a další observační studie ke snížení kojenecké úmrtnosti.

Studovat design

Děti budou náhodně rozděleny (1:1) do BCG při přijetí nebo při propuštění (podle současného standardu péče).

Postupy zápisu

Tým BHP je na porodním oddělení přítomen každý den. Tým navštíví NICU a identifikuje děti přijaté od jejich poslední návštěvy. Matce bude studie vysvětlena v místním jazyce (portugalská kreolština) a také obdrží písemné vysvětlení v portugalštině. Bude s ní krátce pohovořeno o základních faktorech (vzdělání, předchozí porody atd.). Vyškolená sestra získá antropometrická měření a vyhodnotí Ballardovo skóre.

Randomizace

Se souhlasem matka vylosuje, zda dítě dostane BCG okamžitě nebo BCG při propuštění jako obvykle. Pro zajištění rovnoměrného rozdělení různých kategorií dětí a kalendářního času bude randomizace prováděna v blocích v rámci dvou skupin dětí; a) děti na JIP, které jsou v inkubátoru (nejvážněji nemocné); b) děti na JIP, které nejsou v inkubátoru (méně nemocné, včetně dětí narozených císařským řezem, jejichž matka je indisponována). Randomizace bude dále stratifikována podle pohlaví a hmotnostní skupiny (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) v blocích po 16.

Zásah

Ihned po randomizaci budou děti, kterým byla přidělena BCG vakcína, intradermálně očkovány 0,05 ml BCG vakcíny (Statens Serum Institute, Dánsko). Kontrolní skupina dostane BCG při propuštění. Všechny děti dostanou orální vakcínu proti obrně (OPV) v době BCG očkování.

Studie proto testuje BCG+OPV při přijetí na NICU (intervenční rameno) vs. BCG+OPV při propuštění z NICU (kontrolní rameno). Dvojčatům stejného pohlaví se dostane stejného zacházení.

Oslepující

Tým BHP bude mít na starosti randomizaci a očkování. Tyto postupy proběhnou bez účasti pracovníků NICU. BCG očkování zanechává na kůži dítěte malou stopu, která rychle mizí a nezanechává žádné stopy, dokud se o několik týdnů později nevytvoří papule. Pro další zajištění oslepení nemocničního personálu bude na místo vpichu v obou skupinách po celou dobu hospitalizace umístěna malá gázová náplast.

Následovat

-V nemocnici

Tým BHP bude každý den navštěvovat JIP a zjišťovat vitální stav všech zapsaných dětí a to, že náplasti nebyly odstraněny. Zaznamenány budou také všechny klinické a biologické parametry registrované pracovníky JIP, včetně hmotnosti, teploty a frekvence dýchání. Hlavním výsledkem je přežití během pobytu na JIP.

-Po propuštění

V den propuštění tým BHP zajistí, aby všechny děti randomizované do kontrolní skupiny dostaly BCG a OPV před odchodem z nemocnice. Propuštěným dětem bude nabídnuta doprava do jejich domova. Všechny zahrnuté děti z Bissau budou sledovány z hlediska nežádoucích účinků, přežití, růstu a nemocnosti s domácími návštěvami po 3 dnech, 2 měsících, 6 měsících a 12 měsících věku.

-Statistická analýza

Údaje o úmrtnosti budou analyzovány v Coxových modelech proporcionálních rizik. Vzhledem k očekávanému vysokému počtu dvojčat budou všechny analýzy upraveny o vzájemnou závislost mezi dvojčaty. Budeme analyzovat celkový účinek BCG na přežití a podle příčiny smrti. Délka pobytu a přírůstek hmotnosti při propuštění u přeživších dětí budou analyzovány pomocí lineární regrese. Aby se předešlo zkreslení, které by mohlo nastat, pokud by BCG byla zvláště přínosná pro přežití u nejmenších dětí, budou kontrolní a intervenční děti porovnávány na základě porodní hmotnosti a páry dětí, ve kterých jedno dítě zemře, budou z analýzy vyloučeny. Dojde k přirozeným změnám v době od narození po zařazení do zkušebního období. Všechny analýzy budou upraveny pro dobu od narození do zápisu. Všechny analýzy budou provedeny stratifikovaně podle hmotnostní skupiny, pohlaví a ročního období (sucho (prosinec-květen) vs. deštivo (červen-listopad)), protože jsme již dříve pozorovali, že oba faktory mohou modifikovat odpověď na BCG a další vakcíny. Je sekundární hypotézou, že raný účinek je nejsilnější u chlapců a v období sucha.

Kampaně veřejného zdraví, které se týkají také novorozenců, například očkovací kampaně proti dětské obrně, by mohly zasahovat do studie. Pokud budou takovéto kampaně realizovány i pro děti na JIP, budou děti v době intervence v analýze cenzurovány. Stejně tak v případě stávek, nedostatku elektřiny nebo jiných událostí, které narušují zdravotní služby, budou děti po projednání s DSMB v analýze cenzurovány.

-Velikost vzorku

NICU přijímá ročně kolem 350-400 dětí, které jsou umístěny v inkubátorech. Přibližně 94 % váží více než 1250 g. Střední délka pobytu je 6 dní. Při úmrtnosti 12 % bychom potřebovali zapsat 1262 dětí, abychom detekovali 40% rozdíl v úmrtnosti mezi dětmi očkovanými BCG a neočkovanými BCG s 80% mocí a hladinou významnosti 5 %. To odpovídá 122 úmrtím. Pokud se úmrtnost sníží (jak tomu bylo v posledních letech ve zkoumané oblasti BHP), počet událostí by musel být mírně vyšší; s úmrtností 11 % bychom museli pokračovat na 123 úmrtí, abychom si zachovali stejnou sílu; pokud klesne na 10 %, bylo by to 124 úmrtí atd.

Na základě těchto údajů vyšetřovatelé očekávají, že dosáhnou potřebného počtu událostí během období 4 let, přičemž vezmou v úvahu, že některé děti zemřou dříve, než budou moci být zapsány, a některé děti budou příliš nemocné na to, aby mohly být zapsány.

ETICKÉ ÚVAHY Protokol studie byl schválen Dánským ústředním etickým výborem a Národním etickým výborem v Guineji-Bissau. Zkouška bude registrována na webu Clinictrials.gov. V předchozích studiích byla BCG bezpečná pro děti s LBW a ještě výhodnější pro nejmenší děti. Bude jmenován místní klinický monitor a Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB).