BCGワクチン接種を直ちに実施するランダム化試験

死亡率の高い地域での観察研究では、BCGワクチンが子供の生存に顕著な利益をもたらすことが示されています。 これらの結果は、生後数年間はまれである結核の予防によって説明することはできません。 これらの観察は最近、ギニアビサウのバンディム・ヘルス・プロジェクト（BHP）において、低出生体重児（LBW、<2500 g）の子供を対象としたランダム化試験で検証されました。 地域の慣行によれば、通常、LBW 児の BCG 接種は生後 4 ～ 6 週目まで延期されます。 その結果、退院時にBCGを投与した場合、その後BCGを投与した場合と比較して、新生児死亡率が40％以上減少したことが示されました。 保護効果は最初の 3 日以内にすでに始まっています。 口頭解剖に基づくと、BCG は新生児敗血症や肺炎から子供たちを守った。 最近の免疫学的研究では、BCG がエピジェネティックな変化を誘導し、自然免疫系を再プログラムして無関係な病原体に対する炎症促進反応を増加させることが示されています。したがって、BCG には実際に、他の感染症を防ぐ非特異的な有益な効果がある可能性があります。

世界保健機関（WHO）は出生時にBCGの接種を推奨していますが、出生直後にBCGが投与されることはほとんどありません。 ギニアビサウの国立病院の産科病棟では、現在、子供たちが退院時にワクチン接種を受けています。 健康に生まれた子供の場合、これは通常、出産後 1 ～ 2 日を意味します。 しかし、非常に小さな子供や病気の子供は新生児集中治療室 (NICU) に入院し、退院するまで数日から数週間そこに滞在することが多く、BCG の投与は退院時にのみ行われます。 NICU の子供の死亡率は驚くほど高く、2007 年 11 月から 2013 年 5 月までに NICU に入院した子供の死亡率は 14% (1877 人中 254 人) でした (未発表データ)。 死亡したかなりの数の子供たちは出生体重が正常で、アプガースコアが高かった。 ほとんどの場合、根本的な死因は感染症であり、BCGワクチン接種の影響を受ける可能性があります。 したがって、現在の目的は、NICU でランダム化試験を実施し、即時 BCG 投与（介入群）と退院時 BCG 投与（対照群）の効果を研究することです。 主なアウトカムは入院中の死亡率であり、副次的アウトカムとして死因、成長、入院期間が含まれます。

仮説

NICU 保育器内の新生児に退院時ではなく入院時に BCG ワクチン接種を提供すると、体重 1250 g を超える新生児の NICU での死亡率が 40% 減少します。

方法

設定

この無作為化試験はギニアビサウのバンディム・ヘルス・プロジェクトによって国立シモン・メンデス病院のNICUで実施される。 Bandim Health Project (BHP) は、ギニアビサウの首都の 6 つの郊外地区で健康および人口統計監視システム (HDSS) を維持し、約 102,000 人の住民をカバーしています。 調査地域内のすべての家を毎月訪問して、新しい妊娠と出産を登録します。 3 歳未満のすべての子供は、3 か月ごとの家庭訪問によって追跡されます。 調査地域の多くの女性が出産する国立病院は数キロ離れたところにあります。 BHP は長年にわたり病院の産科病棟で働き、乳児死亡率を減らすためにさまざまな健康介入の試験やその他の観察研究を実施してきました。

研究デザイン

小児は、（現在の標準治療に従って）入院時または退院時にランダムに（1：1）BCGに割り当てられます。

入学手続き

BHP チームは毎日産科病棟に常駐しています。 チームはNICUを訪問し、前回の訪問以降に入院した子供を特定する予定だ。 母親は現地の言語（ポルトガル語クレオール）で研究の説明を受けるほか、ポルトガル語で書面による説明も受け取ることになる。 彼女は背景要因 (教育、以前の出産など) について簡単にインタビューされます。 身体測定が行われ、訓練を受けた看護師によってバラードスコアが評価されます。

ランダム化

同意が得られれば、母親は子供がすぐにBCGを受けるか、通常通り退院時にBCGを受けるかを示すくじを引きます。 さまざまなカテゴリの子とカレンダー時間を均等に配分するために、2 つの子のグループ内のブロックでランダム化が行われます。 a) NICU で保育器に入っている子供たち（最も重症の子供）。 b) 保育器に入っていない NICU の子供たち（それほど病気ではなく、帝王切開で生まれ、母親が病気の子供も含む）。 ランダム化はさらに、性別と体重グループ (1250 ～ 1499g、1500 ～ 1999g、2000 ～ 2499g、2500+ g) によって 16 ブロックに階層化されます。

介入

無作為化直後、BCGワクチンに割り当てられた小児には、0.05mlのBCGワクチン（デンマークのStatens Serum Institute）を皮内ワクチン接種する。 対照群には退院時にBCGを投与する。 すべての子供はBCGワクチン接種時に経口ポリオワクチン（OPV）を受けます。

したがって、この研究では、NICU 入院時（介入群）の BCG+OPV と NICU 退院時（対照群）の BCG+OPV をテストしています。 同性双生児のペアも同様の扱いとなります。

目がくらむ

BHPチームはランダム化とワクチン接種を担当する。 これらの手順は、NICU スタッフの参加なしで行われます。 BCGワクチン接種は子供の皮膚に小さな跡を残しますが、それはすぐに消え、数週間後に丘疹が形成されるまで痕跡は残りません。 病院スタッフの失明をさらに確実にするために、入院期間中、両方のグループの注射部位に小さなガーゼパッチが貼られます。

ファローアップ

-病院で

BHP チームは毎日 NICU を訪問し、登録されているすべての小児の生命状態と絆創膏が剥がれていないかを確認します。 体重、体温、呼吸頻度など、NICU スタッフによって登録されたすべての臨床パラメータおよび生物学的パラメータも記録されます。 主な結果は、NICU 滞在中の生存です。

-退院後

退院当日、BHP チームは対照群に無作為に割り付けられたすべての子供が退院前に BCG と OPV を受けることを保証します。 退院する子どもたちには自宅までの送迎が提供される。 ビサウからの対象児全員は、生後3日、2か月、6か月、12か月後に家庭訪問により有害事象、生存、成長、罹患状況を追跡調査される。

-統計分析

死亡率データは、コックス比例ハザード モデルで分析されます。 多数の双子が予想されるため、すべての分析は双子間の相互依存性について調整されます。 BCG の生存に対する全体的な影響と死因別に分析します。 生存している小児の入院期間と退院時の体重増加は、線形回帰を使用して分析されます。 BCGが最年少の子供の生存に特に有益であった場合に生じる可能性のあるバイアスを防ぐため、対照児と介入児は出生体重に基づいて照合され、1人の子供が死亡した子供のペアは分析から除外されます。 出生から治験への登録までの時間には自然なばらつきがあります。 すべての分析は、出生から入学までの時間に合わせて調整されます。 両方の要因がBCGおよび他のワクチンに対する反応を変える可能性があることを以前に観察しているため、すべての分析は体重グループ、性別、季節（乾燥（12月から5月）対雨天（6月から11月））によって階層化して実施されます。 初期の影響は男児と乾季に最も強いという二次仮説です。

ポリオワクチン接種キャンペーンなど、新生児にも影響を与える公衆衛生キャンペーンは、治験に干渉する可能性があります。 このようなキャンペーンが ICU の子供たちにも実施された場合、子供たちは介入時の分析で検閲されることになります。 同様に、ストライキ、電力不足、その他医療サービスに支障をきたす事象が発生した場合、DSMB との協議の後、児童の分析は検閲されることになります。

-サンプルサイズ

NICU は年間約 350 ～ 400 人の子供を保育器に入れています。 約 94% の重量は 1250 g 以上です。 滞在期間の中央値は6日です。 死亡率が 12% の場合、BCG ワクチン接種を受けた小児と BCG ワクチン接種を受けなかった小児の死亡率の 40% の差を検出力 80%、有意水準 5% で検出するには、1,262 人の小児を登録する必要があります。 これは122人の死亡者に相当します。 死亡率が減少した場合（BHP 研究地域での過去数年間に減少したように）、イベント数はわずかに増加する必要があります。死亡率が 11% の場合、同じ力を維持するには 123 人が死亡するまで継続する必要があります。それが10％に減少すると、124人が死亡することになります。

このデータに基づいて、研究者らは、登録する前に死亡する子供や、登録できないほど病気の子供もいることを考慮して、4 年間で必要なイベント数に達すると予想しています。

倫理的考慮 この研究プロトコールは、デンマーク中央倫理委員会およびギニアビサウの国家倫理委員会によって承認されています。 この試験は、clinicaltrials.gov に登録されます。 以前の研究では、BCGはLBWの子供にとって安全であり、最も小さな子供にとってはさらに有益でした。 地域の臨床モニターとデータ安全性監視委員会（DSMB）が任命されます。