간경화 및 만성 간성 뇌증에서 Rifaximin의 역학 효과에 대한 무작위 대조 시험 (RIFSYS)
간경화 및 만성 간성 뇌병증 환자의 전신 염증 및 호중구 기능 부전 개선에 있어 리팍시민 대 위약의 효능을 조사하기 위한 위약 대조 단일 센터 이중 맹검 무작위 시험
간경화 환자는 특히 간성 뇌병증, 신부전 및 순환 허탈의 촉진제인 감염에 걸리기 쉽습니다. 세균 감염은 내약성이 떨어지기 때문에 간경변증 환자에게 특히 우려됩니다. 박테리아가 염증성 입자를 생성하는 패혈증 및 관련 내독소혈증은 간경변으로 입원한 환자의 약 40%에서 발생하며 주요 사망 원인입니다.
장 유래 및 혈액 유래 병원균은 혈류에서 박테리아와 그 내독소(예: 리포다당류 - LPS 및 박테리아 DNA 자체)를 제거하는 주요 기관인 간과 비장 내에서 염증 반응을 유발할 수 있습니다. 장의 장벽 기능과 간의 '해독' 능력 사이의 균형에 의존하는 이 과정에서 여러 메커니즘이 확인 및 제안되었습니다. 간경변증이 있는 사람들은 장에 있는 박테리아에 의해 생성된 혈류로 내독소가 빠져나와 더 투과성이 높아지거나 '새는' 것으로 나타났습니다.
장 기능 장애는 장 내 박테리아 유형의 변화와 전체 투과성으로 인해 장 내에 포함되었을 박테리아 제품이 혈류 및 림프계로 이동하여 신체의 다른 곳에서 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 박테리아 산물의 이러한 통과를 박테리아 전좌라고 하며, 간 및 일반 면역 체계에 미치는 영향을 측정할 수 있습니다.
이제 호중구 및 단핵구와 같은 특정 유형의 백혈구가 기능 장애가 되고 이것이 감염에 걸리기 쉽고 간성 뇌병증에서 더 직접적인 병원성 역할을 할 수 있다는 것이 인식되었습니다. 따라서 호중구 및 단핵구는 장 aperients(예: lactulose)가 부족하다. 비흡수성 항생제인 리팍시민을 사용하여 간성 뇌병증의 원인으로 중요한 것으로 알려진 화학 물질인 암모니아를 생성하는 장내 세균을 조절하는 치료 전략은 잠재적으로 장에서 파생된 전신 염증, 내독소혈증, 감염 및 장기 기능 장애를 낮출 수 있습니다. 결과를 개선하고 이식 없는 생존 기간을 연장합니다.
따라서 우리는 리팍시민이 치료 30일 후 만성 간성 뇌증을 앓고 있는 간경변증 환자의 면역 기능 장애 마커에 긍정적인 영향을 미치는지 여부를 주요 연구 질문으로 테스트할 계획입니다.
이 연구의 긍정적인 결과는 간경변증 환자에서 면역 기능을 개선하고 간성 뇌병증의 재발을 줄이기 위해 리팍시민을 사용하는 잠재적 이점에 대한 추가 시험을 뒷받침할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
개요
이 연구는 이중 맹검 위약 통제 무작위 통제 시험(연구 의약품의 임상 시험)으로 설계되고 수행될 것입니다.
이 연구는 만성 현성 간성 뇌병증(≥ 1 등급) 또는 지난 6개월 동안 현성 간성 뇌병증의 에피소드가 2회 이상인 King's Liver Unit에 의뢰되어 추가 평가 및 관리를 위해 수행될 예정입니다.
이 연구는 영국 내에서 가장 큰 3차 간 이식 센터인 King's College 병원의 간 장치 내에서 관리되는 18세에서 75세 사이의 간경화 및 만성 간성 뇌병증이 있는 50명의 환자[리팍시민 25명 및 위약 25명]에 대해 수행될 것입니다. 이 연구의 목적을 위해 환자가 간경변/문맥 고혈압과 일치하는 확증적인 간 조직학, 생화학 및/또는 방사선 소견의 3가지 진단 기준 중 2가지를 충족하고 만성 지속성 현성 간성 뇌병증을 나타내는 경우 환자는 간경변이 있는 것으로 간주됩니다. (≥ 1 등급) 또는 지난 6개월 동안 현성 간성 뇌병증이 2회 이상 발생한 경우.
환자 인구통계, 임상 세부사항(Westhaven 간성 뇌병증 등급 포함) 및 혈액 혈액학, 생화학(정맥 암모니아 포함), 미생물학 데이터 및 호중구 기능이 기준선에서 그리고 리팍시민 치료 또는 위약의 30일 및 90일 후에 평가되고 대조될 것입니다. 장 투과성은 장 이당류 시험을 사용하여 평가될 것이다. 배설물 미생물상 분석은 심층 파이로시퀀싱 기술에 의해 수행되고 혈장 내독소혈증은 박테리아 전좌의 마커로서 박테리아 DNA 정량화로 측정될 것입니다(지질다당류 수준). 이들은 모두 3개의 시점에서 측정될 것이다: 기준선 및 리팍시민 요법 또는 상응하는 위약의 개시 후 30일 및 90일.
조사
환자는 모집 후 7일 이내에 장 기능 검사를 받게 되며, 참가자는 한 컵(150ml) 이하의 다양한 유형의 비흡수성 설탕으로 구성된 테스트 용액을 투여받게 되며, 이는 참가자가 액체 형태로 마십니다. 섭취 전에 기본 샘플을 다음과 같이 얻습니다.
i) 혈액 샘플 - 장 및 면역(기능 장애) 분석 및 대사 분석 ii) 소변 샘플 - 장(기능 장애) 및 대사 분석 분석 iii) 대변 샘플 - 대변 바이오마커 및 미생물 분석
1v) 복수 샘플(임상적으로 지시된 경우) - 잉여 체액은 박테리아 전위 및 면역(기능 장애)에 대해 분석됩니다.
테스트 용액이 섭취되면 환자에게 불편함을 주지 않고 추가 샘플링을 할 수 있도록 테스트 시작 전에 일반적으로 팔에 있는 정맥에 삽입된 캐뉼라를 통해 혈액 샘플을 채취합니다. 총 15개의 샘플을 5시간 동안 20-30분 간격으로 샘플당 6ml 이하로 채취합니다. 검사가 끝나면 5시간 간격으로 장 기능 검사를 위해 추가 소변 샘플을 채취합니다. 이는 승인된 '간 질환 및 간 이식의 장-간 축' 연구(REC ref: 12/LO/1417)에 명시된 것과 정확히 동일한 절차입니다.
참가자가 임상적 이유로 복수의 샘플링을 받는 경우 병리학 요구 사항을 초과하는 유체는 말초 혈액 샘플과 함께 분석됩니다. 복수 샘플은 임상적 이유로 이러한 샘플을 채취하기로 결정한 환자에게서만 채취됩니다(이 결정은 조사자의 결정이 아닙니다). 그러한 샘플의 증가된 부피는 필요하지 않습니다.
임상 결과(재발성 현성 간성 뇌병증, 장기 부전 및 감염의 발생)는 총 90일 동안 기록됩니다.
샘플 분석 - 사이트
혈액, 소변 및 복수 샘플은 장 및 면역 기능을 결정하기 위한 다양한 테스트가 수행되는 간 연구소 및 킹스 칼리지 병원 실험실에서 분석될 것입니다. 대변 샘플은 King's College 병원의 실험실과 King's College London의 Franklin-Wilkins 빌딩에서 각각 분석되며 여기서 대변 바이오마커와 대변 미생물 분석이 각각 수행됩니다. 대사학적 프로파일링을 위한 대사 분석은 Imperial College London(세인트 메리 병원과 사우스 켄싱턴 캠퍼스 모두)에서 수행됩니다.
규약
수행할 테스트 및 분석에 대한 자세한 목록은 프로토콜에서 찾을 수 있습니다. 연구별 흐름도는 연구의 단계별 표현을 위해 제공되어 참가자 모집, 무작위배정, 샘플링 프로토콜 및 세 시점의 분석 및 후속 방문을 포함한 연구 프로세스를 시각적으로 나타냅니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 간성 뇌병증에 의해 합병된 확립된 간경변이 있는 환자
- 이 연구의 목적을 위해 환자가 간경변증/문맥 고혈압과 일치하는 확증적 간 조직학, 생화학 및/또는 방사선학적 소견의 세 가지 진단 기준 중 두 가지를 충족하는 경우 환자는 간경변증이 있는 것으로 간주됩니다.
- 만성 지속성 현성 간뇌증(≥ 1등급) 또는 지난 6개월 동안 현성 간성 뇌증이 2회 이상 발생한 경우.
제외 기준:
- 연령 ≤18 또는 ≥75.
- 퍼진 악성 종양의 증거.
- 체강 또는 염증성 장 질환이 알려져 있습니다.
- 장 부전, 장 폐쇄 및/또는 이전 장 절제술의 증거.
- HIV 감염 및 만성 육아종성 질환을 포함한 기존의 면역억제 상태.
- 항염증제 사용(예: 비스테로이드제 및 면역조절제 사용) 프레드니솔론 및 아자티오프린.
- 리팍시민 또는 리파마이신 유도체에 대한 알려진 과민증
- 노르플록사신과 같은 동시 경구 또는 비경구 항생제 치료를 이미 받고 있습니다.
- 클로스트리디움 디피실 감염 또는 지난 3개월 동안 클로스트리디움 디피실 독소에 대해 양성인 대변 검사.
- 임신 또는 모유 수유 중인 여성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초_과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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ACTIVE_COMPARATOR: 리팍시민-α
Rifaximin-α (TARGAXAN TM, 제조: Alfa-Wasserman, Bologna, Italy) 정제 - 90일 동안 1일 2회 550mg
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리팍시민-α는 기준선(사전 무작위화), 그 다음 30일 및 90일에 평가된 다양한 결과 측정으로 위약과 비교될 것입니다.
다른 이름들:
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플라시보_COMPARATOR: 위약
위약 정제 - 90일 동안 하루에 두 번 550mg
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위약 경구 정제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Rifaximin-α 환원 호중구 자발적 산화 폭발 생체 외
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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리팍시민-α/위약 요법의 시작 후 30일에 기준선(활성 산소종의 자발적 생성을 측정하는 Burstest에 의해 측정됨)과 비교하여 50%의 자발적 호중구 산화 폭발의 감소가 있는지 여부를 테스트하기 위해.
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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호중구 살균 능력
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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30일 및 90일에 옵소닌화 대장균을 이용하는 Phagotest로 측정한 호중구 살균 능력의 개선
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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전신 염증 감소
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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90일째에 혈장 내독소혈증, 박테리아 DNA 정량화 및 혈장 전염증성 사이토카인 프로파일에 의해 측정된 전신 염증의 감소.
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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호중구 표현형 및 기능 개선
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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30일 및 90일째 기준선 및 LPS-유도 톨-유사 수용체 4 발현 및 세포내 사이토카인 생성을 포함하는 호중구 표현형 및 기능의 개선.
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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90일째 분변 미생물총의 변화
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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90일째에 장 투과성 감소 및 대변 바이오마커(칼프로텍틴) 변화.
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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비뇨기 및 혈장 대사학적 프로필의 변화
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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90일째 양성자 MR 분광법으로 측정한 요로 및 혈장 대사 프로파일의 변화
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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기타 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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90일 추적 관찰 동안 재발성 명백한 간성 뇌병증, 장기 부전 및 감염 발생
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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30일 및 90일에 트레일 A 및 B 신경정신과 검사 점수의 개선.
기간: 세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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세 시점: 활성 약물/위약 시작 전 기준선, 30일 및 90일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Debbie Shawcross, MBBS PhD, King's College London
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
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