- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02019784
Ensayo controlado aleatorizado de los efectos mecánicos de la rifaximina en la cirrosis y la encefalopatía hepática crónica (RIFSYS)
Un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo en un solo centro para investigar la eficacia de la rifaximina frente al placebo para mejorar la inflamación sistémica y el mal funcionamiento de los neutrófilos en pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática crónica
Los pacientes con cirrosis son particularmente propensos a la infección, que con frecuencia precipita la encefalopatía hepática, la insuficiencia renal y el colapso circulatorio. Las infecciones bacterianas son de especial preocupación en pacientes con cirrosis porque no se toleran bien. La sepsis y la endotoxemia asociada, por la cual las bacterias producen partículas inflamatorias, ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes hospitalizados con cirrosis y es una de las principales causas de muerte.
Los patógenos derivados del intestino y transmitidos por la sangre pueden inducir una respuesta inflamatoria en el hígado y el bazo, que son los principales órganos que eliminan las bacterias y sus endotoxinas (como los lipopolisacáridos, LPS y el propio ADN bacteriano) del torrente sanguíneo. Se han identificado y propuesto varios mecanismos en este proceso que depende de un equilibrio entre las funciones de barrera del intestino y la capacidad de "desintoxicación" del hígado. Se ha demostrado que las personas con cirrosis hepática establecida tienen escape de endotoxinas al torrente sanguíneo producidas por bacterias que residen en sus intestinos, que se vuelven más permeables o "permeables".
La disfunción intestinal se define por cambios en los tipos de bacterias dentro del intestino y en la permeabilidad general que permite que los productos bacterianos que de otro modo estarían contenidos en el intestino viajen al torrente sanguíneo y al sistema linfático con efectos perjudiciales en otras partes del cuerpo. Este paso de productos bacterianos se denomina translocación bacteriana, y luego se pueden medir sus efectos sobre el hígado y el sistema inmunitario general.
Ahora se ha reconocido que ciertos tipos de glóbulos blancos, como los neutrófilos y los monocitos, se vuelven disfuncionales y esto predispone a la infección y también puede tener un papel patogénico más directo en la encefalopatía hepática. Por lo tanto, los neutrófilos y los monocitos pueden ser un nuevo objetivo farmacoterapéutico en una afección en la que las terapias actuales, como los aperitivos intestinales (p. lactulosa) son inadecuados. Una estrategia terapéutica que utiliza rifaximina, un antibiótico no absorbible, para modular las bacterias intestinales que producen amoníaco, una sustancia química conocida por ser importante en la causa de la encefalopatía hepática, podría potencialmente reducir la inflamación sistémica derivada del intestino, la endotoxemia, la infección y la disfunción orgánica en este población mejorando los resultados y prolongando la supervivencia sin trasplante.
Por lo tanto, planeamos evaluar si la rifaximina afecta positivamente los marcadores de disfunción inmunitaria en pacientes con cirrosis hepática que experimentan encefalopatía hepática crónica después de 30 días de tratamiento, como nuestra principal pregunta de investigación.
Los resultados positivos de este estudio respaldarían más ensayos sobre el beneficio potencial del uso de rifaximina para mejorar la función inmunológica, así como para reducir la recurrencia de la encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis hepática.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción general
El estudio se diseñará y llevará a cabo como un ensayo controlado aleatorizado controlado con placebo doble ciego: ensayo clínico de un medicamento en investigación.
Este estudio se realizará en pacientes remitidos a la King's Liver Unit para una mayor evaluación y tratamiento de la encefalopatía hepática crónica manifiesta (≥ Grado 1) o con ≥2 episodios de encefalopatía hepática manifiesta en los 6 meses anteriores.
El estudio se realizará en 50 pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática crónica [25 con rifaximina y 25 con placebo] con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años gestionados en la Unidad de hígado del King's College Hospital, que es el centro terciario de trasplante de hígado más grande del Reino Unido. A los efectos de este estudio, se considerará que un paciente tiene cirrosis si cumple con 2 de 3 criterios diagnósticos de histología hepática confirmatoria, bioquímica y/o hallazgos radiológicos compatibles con cirrosis/hipertensión portal, y presenta encefalopatía hepática crónica persistente. (≥ grado 1) o con ≥ 2 episodios de encefalopatía hepática manifiesta en los 6 meses anteriores.
Los datos demográficos del paciente, los detalles clínicos (incluido el grado de encefalopatía hepática de Westhaven) y la hematología sanguínea, la bioquímica (incluido el amoníaco venoso), los datos microbiológicos y la función de los neutrófilos se evaluarán y cotejarán al inicio del estudio y después de 30 y 90 días de tratamiento con rifaximina o placebo. La permeabilidad intestinal se evaluará mediante la prueba de disacáridos intestinales. Se realizará un análisis de microbiota fecal mediante técnicas de pirosecuenciación profunda y se medirá la endotoxemia plasmática (niveles de lipopolisacáridos) con cuantificación de ADN bacteriano como marcador de translocación bacteriana. Todo esto se medirá en 3 puntos de tiempo: al inicio y a los 30 y 90 días después del inicio de la terapia con rifaximina o el placebo correspondiente.
Investigaciones
Los pacientes se someterán a pruebas funcionales intestinales dentro de los 7 días posteriores al reclutamiento, por lo que se les administrará una solución de prueba de no más de una taza (150 ml) de diferentes tipos de azúcares no absorbibles, que los participantes beben en forma líquida. Antes de la ingestión, las muestras de referencia se obtendrán de la siguiente manera:
i) muestras de sangre - para análisis de (dis)función intestinal e inmunitaria, y análisis metabonómico ii) muestra de orina - para análisis de (dis)función intestinal y metabonómico iii) muestra de heces - para análisis de microbiota y biomarcadores fecales
1v) muestra ascítica (si está clínicamente indicada): el exceso de líquido se analizará para determinar la translocación bacteriana y la (dis)función inmunitaria
Una vez que se ha ingerido la solución de prueba, se obtendrán muestras de sangre a través de una cánula que se coloca en una vena, generalmente en el brazo, antes del inicio de la prueba, para permitir el muestreo adicional sin causar molestias al paciente. Se obtendrán un total de 15 muestras en un período de 5 horas, con intervalos de entre 20 y 30 minutos, de no más de 6 ml por muestra. Al final de la prueba, en un intervalo de 5 horas, se recolectará una muestra de orina adicional para permitir la prueba funcional intestinal. Este es exactamente el mismo procedimiento que el especificado en el estudio aprobado 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation' (REC ref: 12/LO/1417).
Cuando a los participantes se les tome una muestra de líquido ascítico por razones clínicas, cualquier líquido que exceda los requisitos patológicos se analizará junto con muestras de sangre periférica. Solo se tomarán muestras de ascitis de pacientes en los que se haya tomado la decisión de tomar estas muestras por razones clínicas (esta decisión no será del investigador). No sería necesario aumentar el volumen de dicha muestra.
Los resultados clínicos (desarrollo de encefalopatía hepática manifiesta recurrente, insuficiencia orgánica e infección) se registrarán durante un total de 90 días.
Análisis de muestras - sitios
Las muestras de sangre, orina y ascitis se analizarán en los laboratorios del Instituto de Estudios del Hígado y del King's College Hospital, donde se realizarán diversas pruebas para determinar la función intestinal e inmunológica. Las muestras de heces se analizarán tanto en los laboratorios del King's College Hospital como en el edificio Franklin-Wilkins del King's College de Londres, donde se realizarán análisis de biomarcadores fecales y microbiota fecal, respectivamente. Los análisis metabólicos para el perfil metabonómico se llevarán a cabo en el Imperial College London (tanto en St Mary's Hospital como en el campus de South Kensington).
Protocolo
Una lista más detallada de las pruebas y análisis a realizar se encuentra en el protocolo. También se proporcionaron diagramas de flujo específicos del estudio para una representación paso a paso del estudio, representando visualmente el proceso del estudio, incluido el reclutamiento de participantes, la aleatorización, los protocolos de muestreo y los análisis en los tres puntos temporales y las visitas de seguimiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
London, Reino Unido, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con cirrosis establecida complicada con encefalopatía hepática
- A los fines de este estudio, se considerará que un paciente tiene cirrosis si cumple con dos de los tres criterios diagnósticos de histología hepática confirmatoria, bioquímica y/o hallazgos radiológicos compatibles con cirrosis/hipertensión portal, y
- se presentan con encefalopatía hepática manifiesta persistente crónica (≥ grado 1) o con ≥ 2 episodios de encefalopatía hepática manifiesta en los 6 meses anteriores.
Criterio de exclusión:
- Edad ≤18 o ≥75.
- Evidencia de malignidad diseminada.
- Enfermedad celíaca o inflamatoria intestinal conocida.
- Evidencia de insuficiencia intestinal, obstrucción intestinal y/o resección intestinal previa.
- Estados inmunosupresores preexistentes, incluida la infección por VIH y enfermedades granulomatosas crónicas.
- Uso de fármacos antiinflamatorios, p. ej., uso de fármacos no esteroideos e inmunomoduladores, p. ej. prednisolona y azatioprina.
- Hipersensibilidad conocida a la rifaximina o derivados de la rifamicina
- Ya está recibiendo tratamiento concomitante con antibióticos orales o parenterales, por ejemplo, norfloxacina.
- Infección por clostridium difficile o prueba de heces positiva para la toxina de clostridium difficile en los 3 meses anteriores.
- Mujeres embarazadas o lactantes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: Rifaximina-α
Comprimidos de rifaximina-α (TARGAXAN TM, fabricado por Alfa-Wasserman, Bolonia, Italia): 550 mg dos veces al día durante 90 días
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La rifaximina-α se comparará con el placebo con las diversas medidas de resultado evaluadas al inicio (pre-aleatorización), y luego a los 30 y 90 días.
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
Comprimidos de placebo: 550 mg dos veces al día durante 90 días
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Tableta oral de placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Rifaximina-α que reduce el estallido oxidativo espontáneo de neutrófilos ex vivo
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Para probar si hay una reducción en el estallido oxidativo espontáneo de neutrófilos del 50% en comparación con el valor inicial (según lo medido por el Burstest que mide la producción espontánea de especies reactivas de oxígeno) 30 días después del inicio de la terapia con rifaximina-α/placebo.
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Capacidad bactericida de neutrófilos
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Una mejora en la capacidad bactericida de los neutrófilos medida por el Phagotest que utiliza E. coli opsonizada a los 30 y 90 días
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Reducción de la inflamación sistémica
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Una reducción en la inflamación sistémica medida por endotoxemia plasmática, cuantificación de ADN bacteriano y perfil de citoquinas proinflamatorias en plasma a los 90 días.
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Mejora en el fenotipo y la función de los neutrófilos
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Una mejora en el fenotipo y la función de los neutrófilos, incluida la expresión del receptor 4 tipo toll inducido por LPS y la producción de citoquinas intracelulares a los 30 y 90 días.
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Alteraciones en la microbiota fecal a los 90 días
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Reducción de la permeabilidad intestinal y cambios en los biomarcadores fecales (calprotectina) a los 90 días.
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Cambios en el perfil metabonómico urinario y plasmático
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Cambios en el perfil metabonómico urinario y plasmático medidos por espectroscopia de RM de protones a los 90 días
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
---|---|
Desarrollo de encefalopatía hepática manifiesta recurrente, insuficiencia orgánica e infección durante los 90 días de seguimiento
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Mejora en la puntuación de la prueba neuropsiquiátrica de los senderos A y B a los 30 y 90 días.
Periodo de tiempo: Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
|
Tres puntos de tiempo: línea de base antes del comienzo del fármaco activo/placebo, a los 30 días y a los 90 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Debbie Shawcross, MBBS PhD, King's College London
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Insuficiencia hepática
- Insuficiencia hepática
- Procesos Patológicos
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del HIGADO
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Fibrosis
- Cirrosis hepática
- Encefalopatía hepática
- Enfermedades Cerebrales
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Gastrointestinales
- Agentes antibacterianos
- Rifaximina
Otros números de identificación del estudio
- KCH14-183_RIFSYS_V4.0
- 2013-004708-20 (EUDRACT_NUMBER)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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