Ensayo controlado aleatorizado de los efectos mecánicos de la rifaximina en la cirrosis y la encefalopatía hepática crónica (RIFSYS)

Descripción general

El estudio se diseñará y llevará a cabo como un ensayo controlado aleatorizado controlado con placebo doble ciego: ensayo clínico de un medicamento en investigación.

Este estudio se realizará en pacientes remitidos a la King's Liver Unit para una mayor evaluación y tratamiento de la encefalopatía hepática crónica manifiesta (≥ Grado 1) o con ≥2 episodios de encefalopatía hepática manifiesta en los 6 meses anteriores.

El estudio se realizará en 50 pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática crónica [25 con rifaximina y 25 con placebo] con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años gestionados en la Unidad de hígado del King's College Hospital, que es el centro terciario de trasplante de hígado más grande del Reino Unido. A los efectos de este estudio, se considerará que un paciente tiene cirrosis si cumple con 2 de 3 criterios diagnósticos de histología hepática confirmatoria, bioquímica y/o hallazgos radiológicos compatibles con cirrosis/hipertensión portal, y presenta encefalopatía hepática crónica persistente. (≥ grado 1) o con ≥ 2 episodios de encefalopatía hepática manifiesta en los 6 meses anteriores.

Los datos demográficos del paciente, los detalles clínicos (incluido el grado de encefalopatía hepática de Westhaven) y la hematología sanguínea, la bioquímica (incluido el amoníaco venoso), los datos microbiológicos y la función de los neutrófilos se evaluarán y cotejarán al inicio del estudio y después de 30 y 90 días de tratamiento con rifaximina o placebo. La permeabilidad intestinal se evaluará mediante la prueba de disacáridos intestinales. Se realizará un análisis de microbiota fecal mediante técnicas de pirosecuenciación profunda y se medirá la endotoxemia plasmática (niveles de lipopolisacáridos) con cuantificación de ADN bacteriano como marcador de translocación bacteriana. Todo esto se medirá en 3 puntos de tiempo: al inicio y a los 30 y 90 días después del inicio de la terapia con rifaximina o el placebo correspondiente.

Investigaciones

Los pacientes se someterán a pruebas funcionales intestinales dentro de los 7 días posteriores al reclutamiento, por lo que se les administrará una solución de prueba de no más de una taza (150 ml) de diferentes tipos de azúcares no absorbibles, que los participantes beben en forma líquida. Antes de la ingestión, las muestras de referencia se obtendrán de la siguiente manera:

i) muestras de sangre - para análisis de (dis)función intestinal e inmunitaria, y análisis metabonómico ii) muestra de orina - para análisis de (dis)función intestinal y metabonómico iii) muestra de heces - para análisis de microbiota y biomarcadores fecales

1v) muestra ascítica (si está clínicamente indicada): el exceso de líquido se analizará para determinar la translocación bacteriana y la (dis)función inmunitaria

Una vez que se ha ingerido la solución de prueba, se obtendrán muestras de sangre a través de una cánula que se coloca en una vena, generalmente en el brazo, antes del inicio de la prueba, para permitir el muestreo adicional sin causar molestias al paciente. Se obtendrán un total de 15 muestras en un período de 5 horas, con intervalos de entre 20 y 30 minutos, de no más de 6 ml por muestra. Al final de la prueba, en un intervalo de 5 horas, se recolectará una muestra de orina adicional para permitir la prueba funcional intestinal. Este es exactamente el mismo procedimiento que el especificado en el estudio aprobado 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation' (REC ref: 12/LO/1417).

Cuando a los participantes se les tome una muestra de líquido ascítico por razones clínicas, cualquier líquido que exceda los requisitos patológicos se analizará junto con muestras de sangre periférica. Solo se tomarán muestras de ascitis de pacientes en los que se haya tomado la decisión de tomar estas muestras por razones clínicas (esta decisión no será del investigador). No sería necesario aumentar el volumen de dicha muestra.

Los resultados clínicos (desarrollo de encefalopatía hepática manifiesta recurrente, insuficiencia orgánica e infección) se registrarán durante un total de 90 días.

Análisis de muestras - sitios

Las muestras de sangre, orina y ascitis se analizarán en los laboratorios del Instituto de Estudios del Hígado y del King's College Hospital, donde se realizarán diversas pruebas para determinar la función intestinal e inmunológica. Las muestras de heces se analizarán tanto en los laboratorios del King's College Hospital como en el edificio Franklin-Wilkins del King's College de Londres, donde se realizarán análisis de biomarcadores fecales y microbiota fecal, respectivamente. Los análisis metabólicos para el perfil metabonómico se llevarán a cabo en el Imperial College London (tanto en St Mary's Hospital como en el campus de South Kensington).

Protocolo

Una lista más detallada de las pruebas y análisis a realizar se encuentra en el protocolo. También se proporcionaron diagramas de flujo específicos del estudio para una representación paso a paso del estudio, representando visualmente el proceso del estudio, incluido el reclutamiento de participantes, la aleatorización, los protocolos de muestreo y los análisis en los tres puntos temporales y las visitas de seguimiento.