Randomisierte kontrollierte Studie zu den mechanistischen Wirkungen von Rifaximin bei Zirrhose und chronischer hepatischer Enzephalopathie (RIFSYS)

Überblick

Die Studie wird als doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte, kontrollierte Studie konzipiert und durchgeführt – Klinische Studie zu einem Prüfpräparat.

Diese Studie wird an Patienten durchgeführt, die zur weiteren Beurteilung und Behandlung einer chronischen offenkundigen hepatischen Enzephalopathie (≥ Grad 1) oder mit ≥2 Episoden offenkundiger hepatischer Enzephalopathie in den vorangegangenen 6 Monaten an die King's Liver Unit überwiesen werden.

Die Studie wird an 50 Patienten mit Zirrhose und chronischer hepatischer Enzephalopathie [25 Rifaximin und 25 Placebo] im Alter zwischen 18 und 75 Jahren durchgeführt, die in der Leberabteilung des King's College Hospital, dem größten tertiären Lebertransplantationszentrum im Vereinigten Königreich, behandelt werden. Für die Zwecke dieser Studie gilt ein Patient als Patient mit Zirrhose, wenn er 2 von 3 diagnostischen Kriterien der bestätigenden Leberhistologie, Biochemie und/oder radiologischen Befunde erfüllt, die mit einer Zirrhose/portaler Hypertonie übereinstimmen, und eine chronisch persistierende offenkundige hepatische Enzephalopathie aufweist (≥ Grad 1) oder mit ≥ 2 Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie in den letzten 6 Monaten.

Patientendemographie, klinische Details (einschließlich Westhaven-Grad der hepatischen Enzephalopathie) und Bluthämatologie, Biochemie (einschließlich venösem Ammoniak), mikrobiologische Daten und Neutrophilenfunktion werden zu Studienbeginn und nach 30 und 90 Tagen Rifaximin-Therapie oder Placebo bewertet und zusammengestellt. Die intestinale Permeabilität wird unter Verwendung des intestinalen Disaccharidtests bewertet. Die Analyse der fäkalen Mikrobiota wird durch tiefe Pyrosequenzierungstechniken durchgeführt, und die Plasma-Endoxämie wird gemessen (Lipopolysaccharidspiegel) mit bakterieller DNA-Quantifizierung als Marker für die bakterielle Translokation. Diese werden alle zu 3 Zeitpunkten gemessen: Ausgangswert und 30 und 90 Tage nach Beginn der Rifaximin-Therapie oder passendem Placebo.

Untersuchungen

Die Patienten werden innerhalb von 7 Tagen nach der Rekrutierung Darmfunktionstests unterzogen, wobei ihnen eine Testlösung von nicht mehr als einer Tasse (150 ml) verschiedener Arten von nicht resorbierbarem Zucker verabreicht wird, die von den Teilnehmern in flüssiger Form getrunken werden. Vor der Einnahme werden Ausgangsproben wie folgt entnommen:

i) Blutproben – für die Analyse der Darm- und Immun(dys)funktion und Stoffwechselanalyse ii) Urinprobe – für die Darm(dys)funktion und Stoffwechselanalyse iii) Stuhlprobe – für die Analyse von Kot-Biomarkern und Mikrobiota

1v) Aszitesprobe (falls klinisch indiziert) – Überschüssige Flüssigkeit wird auf bakterielle Translokation und Immun(dys)funktion analysiert

Sobald die Testlösung eingenommen wurde, werden Blutproben über eine Kanüle entnommen, die vor Beginn des Tests in eine Vene eingeführt wird, normalerweise in den Arm, um weitere Probennahmen zu ermöglichen, ohne dem Patienten Unbehagen zu bereiten. Insgesamt 15 Proben werden über einen Zeitraum von 5 Stunden mit Intervallen zwischen 20 und 30 Minuten von nicht mehr als 6 ml pro Probe entnommen. Am Ende des Tests wird in 5-Stunden-Intervallen eine weitere Urinprobe gesammelt, um eine Darmfunktionsprüfung zu ermöglichen. Dies ist genau das gleiche Verfahren wie in der genehmigten Studie „The Gut-Lever Axis in Liver Disease & Liver Transplantation“ (REC ref: 12/LO/1417).

Wenn Teilnehmern aus klinischen Gründen eine Aszitesflüssigkeit entnommen wird, wird jede Flüssigkeit, die über die pathologischen Anforderungen hinausgeht, zusammen mit peripheren Blutproben analysiert. Aszitesproben werden nur von Patienten entnommen, bei denen eine Entscheidung getroffen wurde, diese Proben aus klinischen Gründen zu entnehmen (diese Entscheidung ist nicht die des Prüfarztes). Es wäre kein erhöhtes Volumen einer solchen Probe erforderlich.

Klinische Ergebnisse (Entwicklung einer rezidivierenden manifesten hepatischen Enzephalopathie, Organversagen und Infektion) werden für insgesamt 90 Tage aufgezeichnet.

Analyse von Proben - Standorte

Blut-, Urin- und Aszitesproben werden in den Labors des Institute of Liver Studies und des King's College Hospital analysiert, wo verschiedene Tests zur Bestimmung der Darm- und Immunfunktion durchgeführt werden. Stuhlproben werden sowohl in den Labors des King's College Hospital als auch im Franklin-Wilkins-Gebäude des King's College London analysiert, wo fäkale Biomarker bzw. fäkale Mikrobiota-Analysen durchgeführt werden. Am Imperial College London (sowohl am St. Mary's Hospital als auch am South Kensington Campus) werden Stoffwechselanalysen für die metabolische Profilerstellung durchgeführt.

Protokoll

Eine genauere Auflistung der durchzuführenden Tests und Analysen ist dem Protokoll zu entnehmen. Für eine schrittweise Darstellung der Studie wurden auch studienspezifische Flussdiagramme bereitgestellt, die den Studienprozess einschließlich der Rekrutierung der Teilnehmer, Randomisierung, Probenahmeprotokolle und Analysen zu den drei Zeitpunkten und Nachuntersuchungen visuell darstellen.