Randomisert kontrollert studie av mekanistiske effekter av Rifaximin i skrumplever og kronisk leverencefalopati (RIFSYS)

Oversikt

Studien vil bli designet og utført som en dobbeltblind placebokontrollert randomisert kontrollert studie – Clinical Trial of an Investigational Medicinal Product.

Denne studien vil bli utført på pasienter henvist til King's Liver Unit for videre vurdering og behandling av kronisk åpen hepatisk encefalopati (≥ grad 1) eller med ≥ 2 episoder med åpen hepatisk encefalopati i løpet av de siste 6 månedene.

Studien vil bli utført på 50 pasienter med cirrhose og kronisk hepatisk encefalopati [25 Rifaximin og 25 placebo] i alderen 18 til 75 år administrert innenfor leverenheten ved King's College Hospital, som er det største tertiære levertransplantasjonssenteret i Storbritannia. For formålet med denne studien vil en pasient anses å ha cirrhose hvis de oppfyller 2 av 3 diagnostiske kriterier for bekreftende leverhistologi, biokjemi og/eller røntgenologiske funn forenlig med cirrhose/portal hypertensjon, og viser seg med kronisk vedvarende åpen hepatisk encefalopati. (≥ grad 1) eller med ≥2 episoder med åpenbar leverencefalopati de siste 6 månedene.

Pasientdemografi, kliniske detaljer (inkludert Westhaven hepatisk encefalopati grad) og blodhematologi, biokjemi (inkludert venøs ammoniakk), mikrobiologidata og nøytrofilfunksjon vil bli vurdert og sammenstilt ved baseline og etter 30 og 90 dager med Rifaximin-behandling eller placebo. Intestinal permeabilitet vil bli vurdert ved hjelp av intestinal disakkaridtest. Avføringsmikrobiotaanalyse vil bli utført ved dype pyrosekvenseringsteknikker og plasmaendotoksemi vil bli målt (lipopolysakkaridnivåer) med bakteriell DNA kvantifisering som markør for bakteriell translokasjon. Disse vil alle bli målt ved 3 tidspunkter: baseline og 30 og 90 dager etter oppstart av Rifaximin-behandling eller matchende placebo.

Undersøkelser

Pasienter vil gjennomgå intestinale funksjonstester innen 7 dager etter rekruttering, hvorved de vil bli administrert en testløsning på ikke mer enn en kopp (150 ml) forskjellige typer ikke-absorberbare sukkerarter, som drikkes i flytende form av deltakerne. Før inntak vil baselineprøver bli tatt som følger:

i) blodprøver - for analyse av tarm og immun (dys)funksjon, og metabonomisk analyse ii) urinprøve - for intestinal (dys)funksjon og metabonomisk analyse iii) avføringsprøve - for fekal biomarkør og mikrobiotaanalyse

1v) ascitisk prøve (hvis klinisk indisert) - overskuddsvæske vil bli analysert for bakteriell translokasjon og immun (dys)funksjon

Når testløsningen er inntatt, vil blodprøver bli tatt via en kanyle som plasseres i en vene, vanligvis i armen, før testen starter, for å tillate ytterligere prøvetaking uten å forårsake ubehag for pasienten. Totalt 15 prøver vil bli tatt over en 5-timers periode, med intervaller mellom 20-30 minutter, på ikke mer enn 6 ml per prøve. På slutten av testen, med 5 timers intervall, vil en ytterligere urinprøve bli samlet inn for å tillate tarmfunksjonstesting. Dette er nøyaktig samme prosedyre som spesifisert i den godkjente 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation'-studien (REC ref: 12/LO/1417).

Der deltakere gjennomgår prøvetaking av ascitesvæske av kliniske årsaker, vil væske utover patologiens behov bli analysert sammen med perifere blodprøver. Ascitiske prøver vil kun bli tatt fra pasienter der det er tatt avgjørelse om å ta disse prøvene av kliniske årsaker (denne avgjørelsen vil ikke være utrederens). Det vil ikke være nødvendig med økt volum av en slik prøve.

Kliniske utfall (utvikling av tilbakevendende åpen hepatisk encefalopati, organsvikt og infeksjon) vil bli registrert i totalt 90 dager.

Analyse av prøver - steder

Blod-, urin- og ascitesprøver vil bli analysert i Institute of Liver Studies og King's College Hospital laboratorier hvor ulike tester for å bestemme tarm- og immunfunksjon vil bli utført. Avføringsprøver vil bli analysert både ved laboratorier ved King's College Hospital og ved Franklin-Wilkins Building, King's College London, hvor det vil bli utført henholdsvis fekale biomarkører og fekale mikrobiotaanalyser. Metabolske analyser for metabonomisk profilering vil bli utført ved Imperial College London (både ved St Mary's Hospital og ved South Kensington Campus).

Protokoll

En mer detaljert liste over tester og analyser som skal utføres finnes i protokollen. Studiespesifikke flytskjemaer er også gitt for en trinnvis representasjon av studien, som visuelt representerer studieprosessen, inkludert deltakerrekruttering, randomisering, prøvetakingsprotokoller og analyser på de tre tidspunktene og oppfølgingsbesøk.