Randomiserad kontrollerad studie av mekanistiska effekter av Rifaximin vid cirros och kronisk leverencefalopati (RIFSYS)

Översikt

Studien kommer att utformas och genomföras som en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad kontrollerad studie - Clinical Trial of an Investigational Medicinal Product.

Denna studie kommer att utföras på patienter som hänvisats till King's leverenhet för vidare bedömning och hantering av kronisk öppen leverencefalopati (≥ grad 1) eller med ≥ 2 episoder av öppen leverencefalopati under de senaste 6 månaderna.

Studien kommer att utföras på 50 patienter med cirros och kronisk leverencefalopati [25 Rifaximin och 25 placebo] i åldern mellan 18 och 75 år som hanteras inom leverenheten vid King's College Hospital som är det största tertiära levertransplantationscentret i Storbritannien. För denna studies syften kommer en patient att anses ha cirros om de uppfyller 2 av 3 diagnostiska kriterier för bekräftande leverhistologi, biokemi och/eller röntgenfynd som överensstämmer med cirros/portal hypertoni och uppvisar kronisk persisterande öppen leverencefalopati. (≥ grad 1) eller med ≥2 episoder av öppen leverencefalopati under de senaste 6 månaderna.

Patientdemografi, kliniska detaljer (inklusive Westhaven hepatisk encefalopati grad) och blodhematologi, biokemi (inklusive venös ammoniak), mikrobiologiska data och neutrofilfunktion kommer att bedömas och sammanställas vid baslinjen och efter 30 och 90 dagars Rifaximin-behandling eller placebo. Intestinal permeabilitet kommer att bedömas med hjälp av intestinal disackaridtest. Analys av fekal mikrobiota kommer att utföras med djupa pyrosekvenseringstekniker och plasmaendotoxemi kommer att mätas (lipopolysackaridnivåer) med bakteriell DNA-kvantifiering som en markör för bakteriell translokation. Dessa kommer alla att mätas vid 3 tidpunkter: baseline och 30 och 90 dagar efter påbörjad Rifaximin-behandling eller matchande placebo.

Utredningar

Patienterna kommer att genomgå funktionella tarmtest inom 7 dagar efter rekryteringen, varvid de kommer att administreras en testlösning på högst en kopp (150 ml) olika typer av icke-absorberbara sockerarter, som dricks i flytande form av deltagarna. Före intag kommer baslinjeprover att tas enligt följande:

i) blodprover - för analys av tarm- och immunförsvar (dys)funktion, och metabonomisk analys ii) urinprov - för tarm- (dys)funktion och metabonomisk analys iii) avföringsprov - för avföringsbiomarkör- och mikrobiotaanalys

1v) ascitisk prov (om kliniskt indicerat) - överskottsvätska kommer att analyseras för bakteriell translokation och immun (dys)funktion

När testlösningen har intagits kommer blodprov att tas via en kanyl som placeras i en ven, vanligtvis i armen, innan testet påbörjas, för att möjliggöra ytterligare provtagning utan att orsaka obehag för patienten. Totalt 15 prover kommer att erhållas under en 5-timmarsperiod, med intervaller mellan 20-30 minuter, på högst 6 ml per prov. I slutet av testet, med 5 timmars intervall, kommer ytterligare ett urinprov att samlas in för att möjliggöra en funktionstestning av tarmen. Detta är exakt samma procedur som specificerats i den godkända 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation'-studien (REC ref: 12/LO/1417).

Där deltagarna genomgår provtagning av ascitesvätska av kliniska skäl kommer eventuell vätska som överstiger patologins krav att analyseras tillsammans med perifera blodprover. Ascitiska prover kommer endast att tas från patienter där ett beslut har fattats att ta dessa prover av kliniska skäl (detta beslut kommer inte att fattas av prövaren). Ingen ökad volym av ett sådant prov skulle behövas.

Kliniska utfall (utveckling av återkommande öppen leverencefalopati, organsvikt och infektion) kommer att registreras under totalt 90 dagar.

Analys av prover - platser

Blod-, urin- och ascitiska prover kommer att analyseras i Institute of Lever Studies och King's College Hospitals laboratorier där olika tester för att fastställa tarm- och immunfunktion kommer att genomföras. Avföringsprover kommer att analyseras både på laboratorier vid King's College Hospital och vid Franklin-Wilkins Building, King's College London, där fekala biomarkörer respektive fekal mikrobiotaanalys kommer att utföras. Metaboliska analyser för metabonomisk profilering kommer att utföras vid Imperial College London (både vid St Mary's Hospital och vid South Kensington Campus).

Protokoll

En mer detaljerad lista över de tester och analyser som ska utföras finns i protokollet. Studiespecifika flödesscheman har också tillhandahållits för en steg-för-steg-representation av studien, som visuellt representerar studieprocessen inklusive rekrytering av deltagare, randomisering, provtagningsprotokoll och analyser vid de tre tidpunkterna och uppföljningsbesök.