Studio controllato randomizzato sugli effetti meccanicistici della rifaximina nella cirrosi e nell'encefalopatia epatica cronica (RIFSYS)

Panoramica

Lo studio sarà progettato e condotto come uno studio controllato randomizzato in doppio cieco controllato con placebo - Sperimentazione clinica di un prodotto medicinale sperimentale.

Questo studio sarà condotto su pazienti indirizzati all'Unità epatica del Re per un'ulteriore valutazione e gestione dell'encefalopatia epatica conclamata cronica (≥ Grado 1) o con ≥2 episodi di encefalopatia epatica conclamata nei 6 mesi precedenti.

Lo studio sarà condotto su 50 pazienti con cirrosi ed encefalopatia epatica cronica [25 Rifaximin e 25 placebo] di età compresa tra i 18 ei 75 anni gestiti all'interno dell'Unità di Fegato del King's College Hospital, il più grande centro terziario per trapianti di fegato nel Regno Unito. Ai fini di questo studio, un paziente sarà considerato affetto da cirrosi se soddisfa 2 criteri diagnostici su 3 di istologia epatica di conferma, reperti biochimici e/o radiologici coerenti con cirrosi/ipertensione portale e presenta encefalopatia epatica manifesta cronica persistente (≥ grado 1) o con ≥2 episodi di encefalopatia epatica conclamata nei 6 mesi precedenti.

I dati demografici del paziente, i dettagli clinici (incluso il grado di encefalopatia epatica di Westhaven) e i dati ematologici, biochimici (compresa l'ammoniaca venosa), microbiologici e la funzione dei neutrofili saranno valutati e raccolti al basale e dopo 30 e 90 giorni di terapia con Rifaximina o placebo. La permeabilità intestinale sarà valutata mediante il test del disaccaride intestinale. L'analisi del microbiota fecale sarà eseguita mediante tecniche di pirosequenziamento profondo e sarà misurata l'endotossiemia plasmatica (livelli di lipopolisaccaridi) con la quantificazione del DNA batterico come marker di traslocazione batterica. Questi saranno tutti misurati in 3 punti temporali: basale e a 30 e 90 giorni dopo l'inizio della terapia con Rifaximina o il placebo corrispondente.

Indagini

I pazienti saranno sottoposti a test funzionali intestinali entro 7 giorni dal reclutamento, in base ai quali verrà loro somministrata una soluzione di prova di non più di una tazza (150 ml) di diversi tipi di zuccheri non assorbibili, che vengono bevuti in forma liquida dai partecipanti. Prima dell'ingestione, i campioni di riferimento saranno ottenuti come segue:

i) campioni di sangue - per analisi della (dis)funzione intestinale e immunitaria e analisi metabonomica ii) campione di urina - per analisi della (dis)funzione intestinale e metabonomica iii) campione di feci - per biomarcatori fecali e analisi del microbiota

1v) campione ascitico (se clinicamente indicato) - il fluido in eccesso sarà analizzato per la traslocazione batterica e la (dis)funzione immunitaria

Una volta che la soluzione di prova è stata ingerita, i campioni di sangue saranno prelevati tramite una cannula che viene posta in una vena, solitamente nel braccio, prima dell'inizio del test, per consentire un ulteriore prelievo senza causare disagio al paziente. Verrà ottenuto un totale di 15 campioni in un periodo di 5 ore, con intervalli compresi tra 20 e 30 minuti, non superiori a 6 ml per campione. Al termine del test, a distanza di 5 ore, verrà prelevato un ulteriore campione di urina per consentire il test funzionale intestinale. Questa è esattamente la stessa procedura specificata nello studio approvato "The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation" (REC ref: 12/LO/1417).

Se i partecipanti sono sottoposti a campionamento di liquido ascitico per motivi clinici, qualsiasi fluido in eccesso rispetto ai requisiti della patologia verrà analizzato insieme a campioni di sangue periferico. I campioni ascitici verranno prelevati solo da pazienti in cui è stata presa la decisione di prelevare questi campioni per motivi clinici (questa decisione non sarà quella dello sperimentatore). Non sarebbe necessario aumentare il volume di tale campione.

Gli esiti clinici (sviluppo di encefalopatia epatica ricorrente, insufficienza d'organo e infezione) saranno registrati per un totale di 90 giorni.

Analisi dei campioni - siti

Campioni di sangue, urina e ascitico saranno analizzati nei laboratori dell'Institute of Liver Studies e del King's College Hospital dove verranno effettuati vari test per determinare la funzione intestinale e immunitaria. I campioni di feci saranno analizzati sia presso i laboratori del King's College Hospital che presso il Franklin-Wilkins Building, King's College di Londra, dove verranno eseguiti rispettivamente i biomarcatori fecali e le analisi del microbiota fecale. Le analisi metaboliche per il profilo metabonomico saranno effettuate presso l'Imperial College di Londra (sia al St Mary's Hospital che al South Kensington Campus).

Protocollo

Un elenco più dettagliato dei test e delle analisi da eseguire è contenuto nel protocollo. Sono stati inoltre forniti diagrammi di flusso specifici dello studio per una rappresentazione dettagliata dello studio, rappresentando visivamente il processo dello studio compreso il reclutamento dei partecipanti, la randomizzazione, i protocolli di campionamento e le analisi nei tre punti temporali e le visite di follow-up.