Ensaio controlado randomizado dos efeitos mecanísticos da rifaximina na cirrose e na encefalopatia hepática crônica (RIFSYS)
Um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo para investigar a eficácia da rifaximina versus placebo na melhora da inflamação sistêmica e mau funcionamento dos neutrófilos em pacientes com cirrose e encefalopatia hepática crônica
Pacientes com cirrose são particularmente propensos a infecções, que frequentemente são precipitantes de encefalopatia hepática, insuficiência renal e colapso circulatório. As infecções bacterianas são particularmente preocupantes em pacientes com cirrose porque são mal toleradas. A sepse e a endotoxemia associada, pela qual as bactérias produzem partículas inflamatórias, ocorrem em aproximadamente 40% dos pacientes hospitalizados com cirrose e são uma das principais causas de morte.
Patógenos derivados do intestino e transmitidos pelo sangue podem induzir uma resposta inflamatória no fígado e baço, que são os principais órgãos que removem bactérias e suas endotoxinas (como lipopolissacarídeo - LPS e o próprio DNA bacteriano) da corrente sanguínea. Vários mecanismos foram identificados e propostos neste processo que dependem de um equilíbrio entre as funções de barreira do intestino e a capacidade 'desintoxicante' do fígado. Foi demonstrado que pessoas com cirrose hepática estabelecida escapam de endotoxinas para a corrente sanguínea produzidas por bactérias que residem em seus intestinos, que se tornam mais permeáveis ou "permeáveis".
A disfunção intestinal é definida por alterações nos tipos de bactérias dentro do intestino e na permeabilidade geral, permitindo que produtos bacterianos que de outra forma estariam contidos no intestino viajem para a corrente sanguínea e sistema linfático com efeitos prejudiciais em outras partes do corpo. Essa passagem de produtos bacterianos é chamada de translocação bacteriana, e seus efeitos no fígado e no sistema imunológico geral podem ser medidos.
Tornou-se agora reconhecido que certos tipos de glóbulos brancos, como neutrófilos e monócitos, tornam-se disfuncionais e isso predispõe à infecção e também pode ter um papel patogênico mais direto na encefalopatia hepática. Assim, neutrófilos e monócitos podem ser um novo alvo farmacoterapêutico em uma condição em que as terapias atuais, como aperitivos intestinais (por exemplo, lactulose) são inadequadas. Uma estratégia terapêutica utilizando Rifaximina, um antibiótico não absorvível, para modular bactérias intestinais que produzem amônia, uma substância química conhecida por ser importante na causa da encefalopatia hepática, poderia reduzir potencialmente a inflamação sistêmica derivada do intestino, endotoxemia, infecção e disfunção orgânica neste população melhorando os resultados e prolongando a sobrevida livre de transplante.
Portanto, planejamos testar se a rifaximina afeta positivamente os marcadores de disfunção imune em pacientes com cirrose hepática com encefalopatia hepática crônica após 30 dias de tratamento, como nossa principal questão de pesquisa.
Os resultados positivos deste estudo dariam suporte a estudos adicionais sobre o benefício potencial do uso de Rifaximina para melhorar a função imunológica, bem como reduzir a recorrência de encefalopatia hepática em pacientes com cirrose hepática.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Visão geral
O estudo será desenhado e conduzido como um ensaio randomizado controlado duplo-cego controlado por placebo - Ensaio Clínico de um Medicamento Investigacional.
Este estudo será realizado em pacientes encaminhados à King's Liver Unit para avaliação e tratamento adicionais de encefalopatia hepática crônica manifesta (≥ Grau 1) ou com ≥2 episódios de encefalopatia hepática manifesta nos últimos 6 meses.
O estudo será realizado em 50 pacientes com cirrose e encefalopatia hepática crônica [25 rifaximina e 25 placebo] com idade entre 18 e 75 anos, administrados na unidade de fígado do King's College Hospital, que é o maior centro terciário de transplante de fígado no Reino Unido. Para os fins deste estudo, um paciente será considerado como tendo cirrose se preencher 2 de 3 critérios diagnósticos de histologia hepática confirmatória, bioquímica e/ou achados radiológicos consistentes com cirrose/hipertensão portal e apresentar encefalopatia hepática crônica persistente (≥ grau 1) ou com ≥2 episódios de encefalopatia hepática evidente nos últimos 6 meses.
Dados demográficos do paciente, detalhes clínicos (incluindo grau de encefalopatia hepática de Westhaven) e hematologia sanguínea, bioquímica (incluindo amônia venosa), dados de microbiologia e função dos neutrófilos serão avaliados e coligidos no início e após 30 e 90 dias de terapia com rifaximina ou placebo. A permeabilidade intestinal será avaliada por meio do teste do dissacarídeo intestinal. A análise da microbiota fecal será realizada por técnicas de pirosequenciamento profundo e a endotoxemia plasmática será medida (níveis de lipopolissacarídeos) com quantificação de DNA bacteriano como marcador de translocação bacteriana. Todos eles serão medidos em 3 pontos de tempo: linha de base e 30 e 90 dias após o início da terapia com rifaximina ou placebo correspondente.
Investigações
Os pacientes serão submetidos a testes funcionais intestinais dentro de 7 dias após o recrutamento, onde será administrada uma solução teste de não mais que um copo (150mls) de diferentes tipos de açúcares inabsorvíveis, que são ingeridos em forma líquida pelos participantes. Antes da ingestão, as amostras de linha de base serão obtidas da seguinte forma:
i) amostras de sangue - para análise de (dis)função intestinal e imunológica e análise metabônoma ii) amostra de urina - para (dis)função intestinal e análise metabônoma iii) amostra de fezes - para biomarcador fecal e análise de microbiota
1v) amostra ascítica (se clinicamente indicado) - o fluido excedente será analisado para translocação bacteriana e (dis)função imune
Uma vez ingerida a solução de teste, amostras de sangue serão obtidas por meio de uma cânula que é colocada em uma veia, geralmente no braço, antes do início do teste, para permitir mais amostras sem causar desconforto ao paciente. Um total de 15 amostras serão obtidas em um período de 5 horas, com intervalos variando entre 20-30mins, não mais que 6mls por amostra. Ao final do exame, com intervalo de 5 horas, será coletada nova amostra de urina para realização de testes funcionais intestinais. Este é exatamente o mesmo procedimento especificado no estudo aprovado 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation' (REC ref: 12/LO/1417).
Quando os participantes forem submetidos a amostragem de fluido ascítico por razões clínicas, qualquer fluido que exceda os requisitos da patologia será analisado juntamente com amostras de sangue periférico. As amostras ascíticas serão coletadas apenas de pacientes nos quais foi tomada a decisão de coletar essas amostras por razões clínicas (essa decisão não será do investigador). Não seria necessário aumentar o volume dessa amostra.
Os resultados clínicos (desenvolvimento de encefalopatia hepática recorrente, falência de órgãos e infecção) serão registrados por um total de 90 dias.
Análise de amostras - locais
Amostras de sangue, urina e ascite serão analisadas nos laboratórios do Institute of Liver Studies e do King's College Hospital, onde serão realizados vários testes para determinar a função intestinal e imunológica. As amostras de fezes serão analisadas nos laboratórios do King's College Hospital e no Franklin-Wilkins Building, King's College London, onde serão realizadas análises de biomarcadores fecais e microbiota fecal, respectivamente. As análises metabólicas para perfis metabonómicos serão realizadas no Imperial College London (tanto no St Mary's Hospital como no South Kensington Campus).
Protocolo
Uma lista mais detalhada dos testes e análises a serem realizados encontra-se no protocolo. Fluxogramas específicos do estudo também foram fornecidos para uma representação passo a passo do estudo, representando visualmente o processo do estudo, incluindo recrutamento de participantes, randomização, protocolos de amostragem e análises nos três momentos e visitas de acompanhamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
London, Reino Unido, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com cirrose estabelecida complicada por encefalopatia hepática
- Para os fins deste estudo, um paciente será considerado como tendo cirrose se preencher dois dos três critérios diagnósticos de histologia hepática confirmatória, achados bioquímicos e/ou radiológicos consistentes com cirrose/hipertensão portal e
- estão apresentando encefalopatia hepática crônica persistente (≥ grau 1) ou com ≥2 episódios de encefalopatia hepática evidente nos últimos 6 meses.
Critério de exclusão:
- Idade ≤18 ou ≥75.
- Evidência de malignidade disseminada.
- Doença celíaca ou inflamatória intestinal conhecida.
- Evidência de insuficiência intestinal, obstrução intestinal e/ou ressecção intestinal anterior.
- Estados imunossupressores pré-existentes, incluindo infecção por HIV e doenças granulomatosas crônicas.
- Uso de drogas anti-inflamatórias, por exemplo, não esteróides e uso de drogas imunomoduladoras, por exemplo. prednisolona e azatioprina.
- Hipersensibilidade conhecida à rifaximina ou derivados da rifamicina
- Já recebendo terapia antibiótica oral ou parenteral concomitante, por exemplo, norfloxacina.
- Infecção por Clostridium difficile ou teste de fezes positivo para toxina de Clostridium difficile nos 3 meses anteriores.
- Mulheres grávidas ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: CIÊNCIA BÁSICA
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Rifaximina-α
Rifaximin-α (TARGAXAN TM, fabricado por Alfa-Wasserman, Bolonha, Itália) comprimidos - 550mg duas vezes ao dia por 90 dias
|
A rifaximina-α será comparada ao placebo com as várias medidas de resultado avaliadas na linha de base (pré-randomização) e depois em 30 dias e 90 dias.
Outros nomes:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Comprimidos placebo - 550mg duas vezes ao dia por 90 dias
|
Comprimido Oral Placebo
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Rifaximin-α reduzindo explosão oxidativa espontânea de neutrófilos ex vivo
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Testar se há uma redução na explosão oxidativa espontânea de neutrófilos de 50% em comparação com a linha de base (conforme medido pelo Burstest que mede a produção espontânea de espécies reativas de oxigênio) 30 dias após o início da terapia com rifaximina-α/placebo.
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Capacidade bactericida de neutrófilos
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Uma melhoria na capacidade bactericida dos neutrófilos medida pelo Fagoteste que utiliza E. coli opsonizada aos 30 e 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
Redução da inflamação sistêmica
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Uma redução na inflamação sistêmica medida por endotoxemia plasmática, quantificação de DNA bacteriano e perfil de citocinas pró-inflamatórias plasmáticas em 90 dias.
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
Melhora no fenótipo e função dos neutrófilos
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Uma melhora no fenótipo e na função dos neutrófilos, incluindo a expressão do receptor toll-like 4 basal e induzida por LPS e a produção intracelular de citocinas em 30 e 90 dias.
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
Alterações na microbiota fecal aos 90 dias
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
|
Redução da permeabilidade intestinal e alteração dos biomarcadores fecais (calprotectina) aos 90 dias.
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
|
Alterações no perfil metabonómico urinário e plasmático
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Alterações no perfil metabonômico urinário e plasmático, conforme medido por espectroscopia de prótons por RM aos 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
Desenvolvimento de encefalopatia hepática recorrente, falência de órgãos e infecção durante os 90 dias de acompanhamento
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
|
Melhora na pontuação do teste neuropsiquiátrico Trails A e B em 30 e 90 dias.
Prazo: Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Três pontos de tempo: linha de base antes do início da droga ativa/placebo, aos 30 dias e aos 90 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Debbie Shawcross, MBBS PhD, King's College London
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Insuficiência hepática
- Insuficiência Hepática
- Processos Patológicos
- Doenças Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do Fígado
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Fibrose
- Cirrose hepática
- Encefalopatia hepática
- Doenças Cerebrais
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes gastrointestinais
- Agentes antibacterianos
- Rifaximina
Outros números de identificação do estudo
- KCH14-183_RIFSYS_V4.0
- 2013-004708-20 (EUDRACT_NUMBER)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .