Randomizovaná kontrolovaná studie mechanických účinků rifaximinu u cirhózy a chronické jaterní encefalopatie (RIFSYS)

Přehled

Studie bude navržena a provedena jako dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná kontrolovaná studie - Klinická studie zkoumaného léčivého přípravku.

Tato studie bude provedena na pacientech odeslaných na King's Liver Unit k dalšímu posouzení a léčbě chronické zjevné jaterní encefalopatie (≥ 1. stupeň) nebo s ≥2 epizodami zjevné jaterní encefalopatie v předchozích 6 měsících.

Studie bude provedena na 50 pacientech s cirhózou a chronickou jaterní encefalopatií [25 Rifaximin a 25 placebo] ve věku od 18 do 75 let, spravovaných na jaterní jednotce v King's College Hospital, což je největší terciární centrum pro transplantaci jater ve Spojeném království. Pro účely této studie bude pacient považován za pacienta s cirhózou, pokud splní 2 ze 3 diagnostických kritérií konfirmační jaterní histologie, biochemické a/nebo radiologické nálezy odpovídající cirhóze/portální hypertenzi a má chronickou přetrvávající zjevnou jaterní encefalopatii (≥ stupeň 1) nebo s ≥ 2 epizodami zjevné jaterní encefalopatie v předchozích 6 měsících.

Demografie pacienta, klinické údaje (včetně stupně Westhavenovy jaterní encefalopatie) a hematologie krve, biochemie (včetně venózního amoniaku), mikrobiologická data a funkce neutrofilů budou hodnoceny a srovnávány na začátku a po 30 a 90 dnech léčby rifaximinem nebo placeba. Střevní permeabilita bude hodnocena pomocí střevního disacharidového testu. Analýza fekální mikroflóry bude provedena technikami hlubokého pyrosekvenování a bude měřena plazmatická endotoxémie (hladiny lipopolysacharidů) s kvantifikací bakteriální DNA jako markeru bakteriální translokace. Všechny budou měřeny ve 3 časových bodech: výchozí hodnota a 30 a 90 dnů po zahájení léčby rifaximinem nebo odpovídajícím placebem.

Vyšetřování

Pacienti podstoupí střevní funkční testy do 7 dnů od náboru, přičemž jim bude podán testovací roztok ne více než šálek (150 ml) různých typů nevstřebatelných cukrů, které účastníci pijí v tekuté formě. Před požitím budou základní vzorky získány následovně:

i) krevní vzorky - pro analýzu střevních a imunitních (dys)funkcí a metabonomickou analýzu ii) vzorek moči - pro střevní (dys)funkci a metabonomickou analýzu iii) vzorek stolice - pro analýzu fekálního biomarkeru a mikrobioty

1v) ascitický vzorek (pokud je to klinicky indikováno) - nadbytečná tekutina bude analyzována na bakteriální translokaci a imunitní (dys)funkci

Jakmile byl testovací roztok požit, vzorky krve se odeberou pomocí kanyly, která se umístí do žíly, obvykle na paži, před začátkem testu, aby bylo možné odebírat další vzorky, aniž by to pacientovi způsobovalo nepohodlí. Během 5 hodin bude získáno celkem 15 vzorků, s intervaly v rozmezí 20-30 minut, maximálně 6 ml na vzorek. Na konci testu bude v 5hodinovém intervalu odebrán další vzorek moči, aby bylo možné provést střevní funkční testování. Jedná se přesně o stejný postup, jaký je uveden ve schválené studii „The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation“ (REC ref: 12/LO/1417).

Tam, kde účastníci podstupují odběry ascitické tekutiny z klinických důvodů, bude spolu se vzorky periferní krve analyzována jakákoli tekutina přesahující požadavky patologie. Ascitické vzorky budou odebrány pouze pacientům, u kterých bylo rozhodnuto odebrat tyto vzorky z klinických důvodů (toto rozhodnutí nebude rozhodnutí zkoušejícího). Nebyl by nutný žádný zvýšený objem takového vzorku.

Klinické výsledky (rozvoj rekurentní zjevné jaterní encefalopatie, orgánové selhání a infekce) budou zaznamenávány celkem po dobu 90 dnů.

Analýza vzorků - lokality

Vzorky krve, moči a ascitické tkáně budou analyzovány v laboratořích Institutu jaterních studií a King's College Hospital, kde budou prováděny různé testy k určení střevních a imunitních funkcí. Vzorky stolice budou analyzovány jak v laboratořích v King's College Hospital, tak v Franklin-Wilkins Building, King's College London, kde budou prováděny fekální biomarkery a fekální mikrobioty. Metabolické analýzy pro metabonomické profilování budou prováděny na Imperial College London (jak v St Mary's Hospital, tak v South Kensington Campus).

Protokol

Podrobnější seznam testů a analýz, které je třeba provést, naleznete v protokolu. Pro postupnou reprezentaci studie byly poskytnuty také vývojové diagramy specifické pro studii, které vizuálně představují proces studie včetně náboru účastníků, randomizace, protokolů odběru vzorků a analýz ve třech časových bodech a následných návštěv.