Essai contrôlé randomisé des effets mécanistes de la rifaximine dans la cirrhose et l'encéphalopathie hépatique chronique (RIFSYS)

Aperçu

L'étude sera conçue et menée comme un essai contrôlé randomisé en double aveugle contrôlé par placebo - essai clinique d'un médicament expérimental.

Cette étude sera réalisée sur des patients référés à l'unité du foie de King pour une évaluation et une prise en charge plus poussées de l'encéphalopathie hépatique chronique manifeste (≥ Grade 1) ou avec ≥ 2 épisodes d'encéphalopathie hépatique manifeste au cours des 6 mois précédents.

L'étude sera réalisée sur 50 patients atteints de cirrhose et d'encéphalopathie hépatique chronique [25 Rifaximine et 25 placebo] âgés de 18 à 75 ans gérés au sein de l'unité hépatique du King's College Hospital, le plus grand centre tertiaire de transplantation hépatique au Royaume-Uni. Aux fins de cette étude, un patient sera considéré comme ayant une cirrhose s'il remplit 2 des 3 critères diagnostiques d'histologie hépatique de confirmation, de résultats biochimiques et/ou radiologiques compatibles avec une cirrhose/hypertension portale, et présente une encéphalopathie hépatique manifeste persistante chronique. (≥ grade 1) ou avec ≥ 2 épisodes d'encéphalopathie hépatique manifeste au cours des 6 derniers mois.

La démographie des patients, les détails cliniques (y compris le grade d'encéphalopathie hépatique de Westhaven) et l'hématologie sanguine, la biochimie (y compris l'ammoniac veineux), les données microbiologiques et la fonction des neutrophiles seront évalués et rassemblés au départ et après 30 et 90 jours de traitement par Rifaximine ou placebo. La perméabilité intestinale sera évaluée à l'aide du test des disaccharides intestinaux. L'analyse du microbiote fécal sera réalisée par des techniques de pyroséquençage profond et l'endotoxémie plasmatique sera mesurée (niveaux de lipopolysaccharides) avec quantification de l'ADN bactérien comme marqueur de translocation bactérienne. Ceux-ci seront tous mesurés à 3 points dans le temps : ligne de base et 30 et 90 jours après le début du traitement par la rifaximine ou le placebo correspondant.

Enquêtes

Les patients subiront des tests fonctionnels intestinaux dans les 7 jours suivant le recrutement, au cours desquels ils recevront une solution de test ne dépassant pas une tasse (150 ml) de différents types de sucres non absorbables, bu sous forme liquide par les participants. Avant l'ingestion, des échantillons de référence seront obtenus comme suit :

i) échantillons de sang - pour l'analyse de la (dys)fonction intestinale et immunitaire et l'analyse métabonomique ii) échantillon d'urine - pour la (dys)fonction intestinale et l'analyse métabonomique iii) échantillon de selles - pour l'analyse des biomarqueurs fécaux et du microbiote

1v) échantillon d'ascite (si cliniquement indiqué) - le surplus de liquide sera analysé pour la translocation bactérienne et la (dys)fonction immunitaire

Une fois la solution de test ingérée, des échantillons de sang seront obtenus via une canule qui est placée dans une veine, généralement dans le bras, avant le début du test, pour permettre un prélèvement supplémentaire sans causer d'inconfort au patient. Un total de 15 échantillons seront obtenus sur une période de 5 heures, avec des intervalles allant de 20 à 30 minutes, sans dépasser 6 ml par échantillon. À la fin du test, à 5 heures d'intervalle, un autre échantillon d'urine sera prélevé pour permettre un test fonctionnel intestinal. Il s'agit exactement de la même procédure que celle spécifiée dans l'étude approuvée « The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation » (REC ref : 12/LO/1417).

Lorsque les participants subissent un prélèvement de liquide d'ascite pour des raisons cliniques, tout liquide dépassant les exigences de la pathologie sera analysé avec des échantillons de sang périphérique. Les échantillons d'ascite ne seront prélevés que chez les patients chez qui une décision a été prise de prélever ces échantillons pour des raisons cliniques (cette décision ne sera pas celle de l'investigateur). Aucun volume accru d'un tel échantillon ne serait nécessaire.

Les résultats cliniques (développement d'une encéphalopathie hépatique manifeste récurrente, défaillance d'organe et infection) seront enregistrés pendant un total de 90 jours.

Analyse des échantillons - sites

Des échantillons de sang, d'urine et d'ascite seront analysés dans les laboratoires de l'Institute of Liver Studies et du King's College Hospital, où divers tests visant à déterminer la fonction intestinale et immunitaire seront effectués. Des échantillons de selles seront analysés à la fois dans les laboratoires du King's College Hospital et du Franklin-Wilkins Building, King's College de Londres, où des analyses de biomarqueurs fécaux et de microbiote fécal seront effectuées, respectivement. Des analyses métaboliques pour le profilage métabonomique seront effectuées à l'Imperial College de Londres (à la fois à l'hôpital St Mary et au campus de South Kensington).

Protocole

Une liste plus détaillée des tests et analyses à effectuer se trouve dans le protocole. Des organigrammes spécifiques à l'étude ont également été fournis pour une représentation étape par étape de l'étude, représentant visuellement le processus d'étude, y compris le recrutement des participants, la randomisation, les protocoles d'échantillonnage et les analyses aux trois points dans le temps et les visites de suivi.