Рандомизированное контролируемое исследование механистических эффектов рифаксимина при циррозе печени и хронической печеночной энцефалопатии (RIFSYS)

Обзор

Исследование будет разработано и проведено как двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование — клиническое исследование исследуемого лекарственного препарата.

Это исследование будет проводиться на пациентах, направленных в отделение печени Кинга для дальнейшей оценки и лечения хронической явной печеночной энцефалопатии (≥ степени 1) или с ≥2 эпизодами явной печеночной энцефалопатии за предыдущие 6 месяцев.

Исследование будет проведено на 50 пациентах с циррозом и хронической печеночной энцефалопатией [25 рифаксимин и 25 плацебо] в возрасте от 18 до 75 лет, находящихся в отделении печени в больнице Королевского колледжа, которая является крупнейшим третичным центром трансплантации печени в Великобритании. Для целей данного исследования считается, что у пациента цирроз печени, если он соответствует 2 из 3 диагностических критериев, подтверждающих гистологию печени, биохимию и/или рентгенологические данные, соответствующие циррозу/портальной гипертензии, и имеет хроническую персистирующую явную печеночную энцефалопатию. (≥ степени 1) или с ≥2 эпизодами явной печеночной энцефалопатии за предшествующие 6 месяцев.

Демографические данные пациента, клинические данные (включая степень печеночной энцефалопатии по Вестхейвену) и гематология крови, биохимия (включая венозный аммиак), данные микробиологии и функция нейтрофилов будут оцениваться и сопоставляться на исходном уровне и после 30 и 90 дней терапии рифаксимином или плацебо. Проницаемость кишечника оценивают с помощью теста на дисахарид кишечника. Анализ фекальной микробиоты будет проводиться с помощью методов глубокого пиросеквенирования, а эндотоксемия в плазме будет измерена (уровни липополисахарида) с количественным определением бактериальной ДНК в качестве маркера бактериальной транслокации. Все они будут измеряться в 3 временных точках: исходный уровень и через 30 и 90 дней после начала терапии рифаксимином или соответствующим плацебо.

Расследования

Пациенты будут проходить функциональные тесты кишечника в течение 7 дней после набора, при этом им будет вводиться тестовый раствор, содержащий не более одной чашки (150 мл) различных типов неабсорбируемых сахаров, которые участники выпивают в жидкой форме. Перед приемом внутрь исходные образцы будут получены следующим образом:

i) образцы крови - для анализа кишечной и иммунной (дис)функции и метабономического анализа ii) образец мочи - для кишечной (дис)функции и метабономического анализа iii) образец кала - для анализа фекальных биомаркеров и микробиоты

1v) асцитическая проба (при наличии клинических показаний) – избыточная жидкость будет проанализирована на бактериальную транслокацию и иммунную (дис)функцию

После того, как тестовый раствор будет проглочен, образцы крови будут получены через канюлю, которая помещается в вену, обычно в руку, до начала теста, чтобы обеспечить возможность дальнейшего отбора проб, не вызывая дискомфорта у пациента. Всего будет получено 15 образцов в течение 5 часов с интервалами от 20 до 30 минут, не более 6 мл на образец. В конце теста, с интервалом в 5 часов, будет собран еще один образец мочи, чтобы можно было провести функциональное тестирование кишечника. Это точно такая же процедура, как указанная в утвержденном исследовании «Ось кишечник-печень при заболеваниях печени и трансплантации печени» (REC ref: 12/LO/1417).

Если участникам берут пробы асцитической жидкости по клиническим причинам, любая жидкость, превышающая требования патологии, будет проанализирована вместе с образцами периферической крови. Образцы асцита будут взяты только у пациентов, у которых было принято решение взять эти образцы по клиническим причинам (это решение не будет решением исследователя). Никакого увеличения объема такой пробы не потребуется.

Клинические исходы (развитие рецидивирующей явной печеночной энцефалопатии, органная недостаточность и инфекция) будут регистрироваться в течение 90 дней.

Анализ образцов - сайты

Образцы крови, мочи и асцита будут проанализированы в лабораториях Института исследований печени и больницы Королевского колледжа, где будут проведены различные тесты для определения кишечной и иммунной функции. Образцы стула будут анализироваться как в лабораториях больницы Королевского колледжа, так и в здании Франклина-Уилкинса Королевского колледжа Лондона, где будут проводиться анализы фекальных биомаркеров и фекальной микробиоты соответственно. Метаболический анализ для составления метабономического профиля будет проводиться в Имперском колледже Лондона (как в больнице Святой Марии, так и в кампусе Южного Кенсингтона).

Протокол

Более подробный перечень необходимых исследований и анализов содержится в протоколе. Блок-схемы для конкретных исследований также были предоставлены для пошагового представления исследования, визуально представляя процесс исследования, включая набор участников, рандомизацию, протоколы отбора проб и анализы в трех временных точках и последующие визиты.