Randomizowana, kontrolowana próba mechanistycznego wpływu rifaksyminy na marskość wątroby i przewlekłą encefalopatię wątrobową (RIFSYS)

Przegląd

Badanie zostanie zaprojektowane i przeprowadzone jako badanie z randomizacją i grupą kontrolną z podwójnie ślepą próbą placebo – badanie kliniczne badanego produktu leczniczego.

Badanie to zostanie przeprowadzone na pacjentach skierowanych do King's Liver Unit w celu dalszej oceny i leczenia przewlekłej jawnej encefalopatii wątrobowej (stopień ≥ 1) lub z ≥2 epizodami jawnej encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Badanie zostanie przeprowadzone na 50 pacjentach z marskością wątroby i przewlekłą encefalopatią wątrobową [25 rifaksymin i 25 placebo] w wieku od 18 do 75 lat, leczonych na oddziale wątroby w King's College Hospital, który jest największym trzeciorzędowym ośrodkiem transplantacji wątroby w Wielkiej Brytanii. Do celów tego badania pacjent zostanie uznany za mającego marskość wątroby, jeśli spełnia 2 z 3 kryteriów diagnostycznych histologii wątroby, biochemii i/lub wyników badań radiologicznych zgodnych z marskością wątroby/nadciśnieniem wrotnym i występuje u niego przewlekła uporczywa jawna encefalopatia wątrobowa (≥ stopnia 1) lub z ≥2 epizodami jawnej encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Dane demograficzne pacjentów, szczegóły kliniczne (w tym stopień encefalopatii wątrobowej Westhavena) oraz hematologia krwi, biochemia (w tym amoniak żylny), dane mikrobiologiczne i czynność neutrofilów zostaną ocenione i zestawione na początku badania oraz po 30 i 90 dniach leczenia ryfaksyminą lub placebo. Przepuszczalność jelit zostanie oceniona za pomocą testu disacharydowego w jelitach. Analiza mikroflory kałowej zostanie przeprowadzona za pomocą technik głębokiego pirosekwencjonowania, a endotoksemia w osoczu zostanie zmierzona (poziomy lipopolisacharydów) z oznaczeniem ilościowym bakteryjnego DNA jako markerem translokacji bakteryjnej. Wszystkie będą mierzone w 3 punktach czasowych: na początku badania oraz 30 i 90 dni po rozpoczęciu leczenia ryfaksyminą lub dopasowanym placebo.

dochodzenia

Pacjenci zostaną poddani testom czynnościowym jelit w ciągu 7 dni od rekrutacji, podczas których otrzymają roztwór testowy zawierający nie więcej niż filiżankę (150ml) różnych rodzajów cukrów niewchłanialnych, które uczestnicy wypijają w postaci płynnej. Przed spożyciem próbki podstawowe zostaną pobrane w następujący sposób:

i) próbki krwi - do analizy (dys)funkcji jelit i układu odpornościowego oraz analizy metabonomicznej ii) próbka moczu - do (dys)funkcji jelit i analizy metabonomicznej iii) próbka kału - do analizy biomarkerów kału i mikroflory

1v) próbka płynu puchlinowego (jeśli istnieją wskazania kliniczne) - nadmiar płynu zostanie przeanalizowany pod kątem translokacji bakteryjnej i funkcji odpornościowej (dys)

Po spożyciu roztworu testowego próbki krwi zostaną pobrane przez kaniulę, którą umieszcza się w żyle, zwykle w ramieniu, przed rozpoczęciem testu, aby umożliwić dalsze pobieranie próbek bez powodowania dyskomfortu u pacjenta. Łącznie zostanie pobranych 15 próbek w okresie 5 godzin, z przerwami w zakresie od 20 do 30 minut, nie większymi niż 6 ml na próbkę. Na koniec testu, w odstępie 5 godzin, zostanie pobrana kolejna próbka moczu, aby umożliwić badanie czynnościowe jelit. Jest to dokładnie taka sama procedura, jak ta określona w zatwierdzonym badaniu „The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation” (REC ref: 12/LO/1417).

W przypadku, gdy uczestnicy poddawani są próbkom płynu puchlinowego z powodów klinicznych, każdy płyn przekraczający wymagania patologiczne będzie analizowany wraz z próbkami krwi obwodowej. Próbki płynu puchlinowego będą pobierane wyłącznie od pacjentów, u których podjęto decyzję o pobraniu tych próbek ze względów klinicznych (decyzja ta nie będzie należeć do badacza). Nie byłoby wymagane zwiększenie objętości takiej próbki.

Wyniki kliniczne (rozwój nawracającej jawnej encefalopatii wątrobowej, niewydolność narządu i infekcja) będą rejestrowane łącznie przez 90 dni.

Analiza próbek - stanowiska

Próbki krwi, moczu i płynu puchlinowego zostaną przeanalizowane w laboratoriach Institute of Liver Studies i King's College Hospital, gdzie zostaną przeprowadzone różne testy w celu określenia funkcji jelit i układu odpornościowego. Próbki kału będą analizowane zarówno w laboratoriach w King's College Hospital, jak iw Franklin-Wilkins Building, King's College London, gdzie zostaną przeprowadzone odpowiednio biomarkery kału i analizy mikrobiomu kału. Analizy metaboliczne do profilowania metabonomicznego zostaną przeprowadzone w Imperial College London (zarówno w St Mary's Hospital, jak iw kampusie South Kensington).

Protokół

Bardziej szczegółowy wykaz badań i analiz do wykonania znajduje się w protokole. Dostarczono również schematy blokowe specyficzne dla badania, aby krok po kroku przedstawić badanie, przedstawiając wizualnie proces badania, w tym rekrutację uczestników, randomizację, protokoły pobierania próbek i analizy w trzech punktach czasowych i wizyty kontrolne.