Randomiseret kontrolleret undersøgelse af mekanistiske virkninger af Rifaximin i skrumpelever og kronisk hepatisk encefalopati (RIFSYS)

Oversigt

Studiet vil blive designet og udført som et dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret kontrolleret forsøg - Clinical Trial of an Investigational Medicinal Product.

Denne undersøgelse vil blive udført på patienter, der henvises til King's Liver Unit til yderligere vurdering og behandling af kronisk åbenlys hepatisk encefalopati (≥ grad 1) eller med ≥2 episoder med åbenlys hepatisk encefalopati i de foregående 6 måneder.

Undersøgelsen vil blive udført på 50 patienter med cirrhose og kronisk hepatisk encefalopati [25 Rifaximin og 25 placebo] i alderen mellem 18 og 75 år, der administreres inden for leverenheden på King's College Hospital, som er det største tertiære levertransplantationscenter i Storbritannien. I forbindelse med denne undersøgelse vil en patient blive anset for at have cirrhose, hvis de opfylder 2 ud af 3 diagnostiske kriterier for bekræftende leverhistologi, biokemi og/eller radiologiske fund i overensstemmelse med cirrhose/portal hypertension, og viser kronisk vedvarende åbenlys hepatisk encefalopati. (≥ grad 1) eller med ≥ 2 episoder af åbenlys hepatisk encefalopati i de foregående 6 måneder.

Patientdemografi, kliniske detaljer (inklusive Westhaven hepatisk encefalopati-grad) og blodhæmatologi, biokemi (inklusive venøs ammoniak), mikrobiologiske data og neutrofil funktion vil blive vurderet og sammenstillet ved baseline og efter 30 og 90 dages Rifaximin-behandling eller placebo. Intestinal permeabilitet vil blive vurderet ved hjælp af intestinal disaccharid test. Fækal mikrobiotaanalyse vil blive udført ved dybe pyrosekventeringsteknikker, og plasmaendotoksæmi vil blive målt (lipopolysaccharidniveauer) med bakteriel DNA kvantificering som markør for bakteriel translokation. Disse vil alle blive målt på 3 tidspunkter: baseline og 30 og 90 dage efter påbegyndelse af Rifaximin-behandling eller matchende placebo.

Undersøgelser

Patienterne vil gennemgå tarmfunktionstest inden for 7 dage efter rekruttering, hvorved de vil få en testopløsning på højst en kopfuld (150 ml) forskellige typer ikke-absorberbare sukkerarter, som drikkes i flydende form af deltagerne. Inden indtagelse vil baselineprøver blive opnået som følger:

i) blodprøver - til analyse af tarm- og immun-(dys)funktion og metabonomisk analyse ii) urinprøve - til tarm-(dys)funktion & metabonomisk analyse iii) afføringsprøve - til fækal biomarkør- og mikrobiotaanalyse

1v) ascitic prøve (hvis klinisk indiceret) - overskydende væske vil blive analyseret for bakteriel translokation og immun (dys) funktion

Når først testopløsningen er blevet indtaget, vil der blive taget blodprøver via en kanyle, som placeres i en vene, sædvanligvis i armen, før testens start, for at tillade yderligere prøveudtagning uden at forårsage ubehag for patienten. I alt 15 prøver vil blive opnået over en 5 timers periode, med intervaller på mellem 20-30 minutter, på ikke mere end 6 ml pr. prøve. Ved afslutningen af ​​testen, med 5 timers interval, vil der blive opsamlet en yderligere urinprøve for at muliggøre tarmfunktionstestning. Dette er nøjagtig den samme procedure som den, der er specificeret i den godkendte 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation' undersøgelse (REC ref: 12/LO/1417).

Hvor deltagerne gennemgår prøveudtagning af ascitesvæske af kliniske årsager, vil enhver væske, der overstiger patologiens behov, blive analyseret sammen med perifere blodprøver. Ascitesprøver vil kun blive taget fra patienter, hvor der er truffet beslutning om at tage disse prøver af kliniske årsager (denne beslutning vil ikke være investigatorens). Der kræves ikke øget volumen af ​​en sådan prøve.

Kliniske resultater (udvikling af tilbagevendende åbenlys hepatisk encefalopati, organsvigt og infektion) vil blive registreret i i alt 90 dage.

Analyse af prøver - steder

Blod-, urin- og ascitiske prøver vil blive analyseret i Institute of Lever Studies og King's College Hospitals laboratorier, hvor forskellige tests for at bestemme tarm- og immunfunktion vil blive udført. Afføringsprøver vil blive analyseret både på laboratorier på King's College Hospital og i Franklin-Wilkins Building, King's College London, hvor der vil blive udført henholdsvis fækale biomarkører og fækal mikrobiotaanalyser. Metaboliske analyser til metabonomisk profilering vil blive udført på Imperial College London (både på St Mary's Hospital og på South Kensington Campus).

Protokol

En mere detaljeret liste over de test og analyser, der skal udføres, findes i protokollen. Studiespecifikke flowdiagrammer er også blevet leveret til en trin-for-trin repræsentation af undersøgelsen, der visuelt repræsenterer undersøgelsesprocessen, herunder rekruttering af deltagere, randomisering, prøveudtagningsprotokoller og analyser på de tre tidspunkter og opfølgningsbesøg.