Gerandomiseerde gecontroleerde studie van mechanische effecten van rifaximine bij cirrose en chronische hepatische encefalopathie (RIFSYS)

Overzicht

De studie zal worden opgezet en uitgevoerd als een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie - klinische studie van een geneesmiddel voor onderzoek.

Deze studie zal worden uitgevoerd bij patiënten die zijn doorverwezen naar de King's Liver Unit voor verdere beoordeling en behandeling van chronische openlijke hepatische encefalopathie (≥ graad 1) of met ≥ 2 episodes van openlijke hepatische encefalopathie in de voorgaande 6 maanden.

De studie zal worden uitgevoerd bij 50 patiënten met cirrose en chronische hepatische encefalopathie [25 rifaximine en 25 placebo] in de leeftijd van 18 tot 75 jaar, beheerd door de Liver Unit van het King's College Hospital, het grootste tertiaire levertransplantatiecentrum in het VK. Voor de doeleinden van dit onderzoek wordt een patiënt geacht cirrose te hebben als hij voldoet aan 2 van de 3 diagnostische criteria van bevestigende leverhistologie, biochemie en/of radiologische bevindingen die consistent zijn met cirrose/portale hypertensie, en zich presenteert met chronisch aanhoudende openlijke hepatische encefalopathie. (≥ graad 1) of met ≥2 episodes van openlijke hepatische encefalopathie in de voorgaande 6 maanden.

Demografische gegevens van patiënten, klinische details (waaronder Westhaven hepatische encefalopathie graad) en bloedhematologie, biochemie (waaronder veneuze ammoniak), microbiologische gegevens en neutrofielenfunctie zullen worden beoordeeld en verzameld bij baseline en na 30 en 90 dagen Rifaximin-therapie of placebo. De darmpermeabiliteit wordt beoordeeld met behulp van de intestinale disacharidetest. Fecale microbiota-analyse zal worden uitgevoerd door middel van diepe pyrosequencing-technieken en plasma-endotoxemie zal worden gemeten (lipopolysaccharideniveaus) met kwantificering van bacterieel DNA als een marker van bacteriële translocatie. Deze zullen allemaal worden gemeten op 3 tijdstippen: baseline en 30 en 90 dagen na aanvang van de Rifaximin-therapie of overeenkomende placebo.

Onderzoeken

Patiënten ondergaan binnen 7 dagen na werving darmfunctietesten, waarbij ze een testoplossing van niet meer dan een kopje (150 ml) van verschillende soorten niet-absorbeerbare suikers krijgen toegediend, die door de deelnemers in vloeibare vorm worden gedronken. Voorafgaand aan inname worden als volgt basismonsters verkregen:

i) bloedmonsters - voor analyse van darm- en immuun(dys)functie en metabonomische analyse ii) urinemonster - voor darm(dys)functie en metabonomische analyse iii) ontlastingsmonster - voor fecale biomarker en microbiota-analyse

1v) ascitesmonster (indien klinisch geïndiceerd) - overtollig vocht wordt geanalyseerd op bacteriële translocatie en immuun(dys)functie

Zodra de testoplossing is ingenomen, worden bloedmonsters verkregen via een canule die in een ader wordt geplaatst, meestal in de arm, voorafgaand aan de start van de test, om verdere afname mogelijk te maken zonder ongemak voor de patiënt te veroorzaken. Er worden in totaal 15 monsters genomen over een periode van 5 uur, met tussenpozen van 20-30 minuten, van niet meer dan 6 ml per monster. Aan het einde van de test, met een interval van 5 uur, wordt nog een urinemonster verzameld om de darmfunctie te testen. Dit is exact dezelfde procedure als beschreven in de goedgekeurde studie 'The Gut-Liver Axis in Liver Disease & Liver Transplantation' (REC ref: 12/LO/1417).

Waar deelnemers om klinische redenen een bemonstering van ascitesvocht ondergaan, wordt elke vloeistof die de pathologische vereisten overschrijdt, samen met perifere bloedmonsters geanalyseerd. Er worden alleen ascitesmonsters afgenomen bij patiënten bij wie om klinische redenen is besloten om deze monsters af te nemen (deze beslissing is niet die van de onderzoeker). Er zou geen groter volume van een dergelijk monster nodig zijn.

Klinische uitkomsten (ontwikkeling van recidiverende openlijke hepatische encefalopathie, orgaanfalen en infectie) zullen in totaal 90 dagen worden geregistreerd.

Analyse van monsters - sites

Bloed-, urine- en ascitesmonsters zullen worden geanalyseerd in de laboratoria van het Institute of Liver Studies en King's College Hospital, waar verschillende tests zullen worden uitgevoerd om de darm- en immuunfunctie te bepalen. Ontlastingsmonsters zullen zowel in laboratoria van King's College Hospital als in het Franklin-Wilkins Building, King's College London, worden geanalyseerd, waar respectievelijk fecale biomarkers en fecale microbiota-analyses zullen worden uitgevoerd. Metabolische analyses voor metabolomische profilering zullen worden uitgevoerd aan het Imperial College London (zowel in het St Mary's Hospital als op de South Kensington Campus).

Protocol

Een meer gedetailleerde lijst van de uit te voeren onderzoeken en analyses vindt u in het protocol. Er zijn ook studiespecifieke stroomschema's verstrekt voor een stapsgewijze weergave van het onderzoek, waarbij het onderzoeksproces visueel wordt weergegeven, inclusief werving van deelnemers, randomisatie, bemonsteringsprotocollen en analyses op de drie tijdstippen en vervolgbezoeken.