거세 저항성 전립선암(CRPC)이 있는 남성에서 이트라코나졸과 병용한 Orteronel(프레드니손 없이)을 평가하는 Ib/II상 연구
이 연구는 거세 저항성 전립선암 치료에 있어 오르테로넬(orteronel)이라는 연구 약물과 이트라코나졸(itraconazole)이라는 약물의 조합의 안전성과 항암 활성을 테스트하기 위해 수행되고 있습니다.
Orteronel은 17,20-lyase 효소 억제제로 알려진 연구 약물로 남성 성 호르몬의 형성을 차단합니다.
이트라코나졸은 손톱/발톱 감염 및 기타 더 심각한 진균 감염과 같은 다양한 진균 감염의 치료를 위해 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 이전 연구에서 전립선암에 대한 활동의 증거를 보여주었지만 암에 대한 사용은 승인되지 않았습니다. FDA는 이 연구에서 오르테로넬과 이트라코나졸의 사용을 허용하고 있습니다. 항진균 특성 외에도, 이트라코나졸은 Hedgehog 경로로 알려진 전립선암에서 중요하다고 생각되는 세포 경로를 차단하기 위해 혈관신생(종양에 대한 혈관 형성)을 차단하는 기능을 하는 것으로 밝혀졌습니다.
연구자들은 오르테로넬로 남성 호르몬 생성을 차단하면 전립선암 세포에서 Hedgehog 경로에 대한 의존도가 증가하고 이트라코나졸로 차단될 수 있으며 이 두 약물의 조합이 단독보다 더 효과적일 것이라는 가설을 세웠습니다.
연구 개요
상세 설명
고슴도치(Hh) 경로 신호는 전립선암 진행에 중요할 수 있으며 이 경로는 거세 저항 상태에서 상향 조절됩니다. orteronel을 사용하여 CYP17 억제로 달성할 수 있는 보다 강력한(최대) 거세는 Hh 경로 활성화를 추가로 상향 조절할 수 있습니다. 고용량(600mg/일)으로 투여된 이트라코나졸은 약간의 Hh 억제제로 기능할 수 있습니다. 파일럿 2상 시험에서 연구자들은 단일 제제 고용량 이트라코나졸이 전이성 거세 저항성 전립선암(CRPC) 남성의 29%에서 PSA 감소를 유발하고 바람직하지 않은 기준선을 가진 환자의 62%에서 순환 종양 세포 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 과거 데이터와 비교하여 무진행 생존 기간 연장. 더욱이, 이트라코나졸에 대한 임상 반응은 일련의 피부 생검으로부터의 GLI1 mRNA 분석에 의해 측정된 바와 같이 Hh 경로 억제와 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
조사자들은 공개 라벨 단계를 수행하여 비전이성 또는 전이성 CRPC를 가진 남성의 증량 수준(100mg BID, 200mg BID, 300mg BID)에서 강력한 CYP17/리아제 억제제인 오르테로넬을 이트라코나졸과 병용하여 평가할 것을 제안합니다. Ib/II 시도. 중요하게도 관련 화합물인 케토코나졸과 달리 이트라코나졸은 부신 억제를 거의 일으키지 않습니다. 이전에 최고 용량의 이트라코나졸(600mg/일)에서 관찰된 부작용은 경미했으며 메스꺼움, 발진, 설사, 구토, 저칼륨혈증, 부종, 두통, 고혈압, 발열, 소양증 및 비정상적인 간 기능 검사가 포함되었습니다. 참고로, 이 시험에서 동시 프레드니손 없이 오르테로넬이 제공될 것입니다. 이는 이트라코나졸과 코르티코스테로이드의 조합이 CYP3A4를 통한 코르티코스테로이드 대사를 손상시켜 쿠싱 증후군(코르티솔 과다증)을 유발할 수 있기 때문입니다.
따라서, 이 연구는 스테로이드가 없는 오르테로넬 병용 요법을 평가할 수 있는 기회를 제공합니다. 이 조합이 안전하고 견딜 수 있는 경우 후속 연구는 무작위 2상 시험 설계를 사용하여 오르테로넬-이트라코나졸 대 오르테로넬 단독의 임상적 효능을 비교하는 것을 목표로 할 것입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, 미국, 20016
- Sibley Memorial Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21231
- Johns Hopkins University
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Michigan
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Detroit, Michigan, 미국
- Karmanos Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- > 18세
- 서면 동의를 제공해야 합니다
- 피임 사용에 동의해야 합니다.
- 거세 저항성 전립선 암 진단을 받았습니다.
- 정상적인 임상 실험실 값 ALT 및 AST는 ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN)이어야 합니다. 총 빌리루빈은 ≤ 1.5 x ULN이어야 합니다. Cockcroft-Gault 공식을 사용한 예상 크레아티닌 제거율은 > 40mL/분이어야 합니다. 절대 호중구 수(ANC)는 ≥ 1500/uL이어야 합니다. 혈소판 수는 ≥ 100,000/uL이어야 합니다.
- 안정적인 의학적 상태(처음 약물 투여 전 4주 이내에 만성 질환의 급성 악화, 심각한 감염 또는 대수술이 없는 경우 포함)
- 테스토스테론의 거세 수준(< 50ng/dL)
- ECHO에 의해 > 50%의 계산된 박출률 스크리닝.
제외 기준:
- 이전에 오르테로넬, 케토코나졸, 아미노글루테티미드 또는 아비라테론으로 치료를 받았습니다. 사전 엔잘루타마이드 치료가 허용됩니다.
- CRPC에 대한 도세탁셀 사전 사용
- 연구자의 임상적 판단에 따라 급속한 진행의 징후가 있는 증상성 전이성 질환 또는 간 전이
- 현재 코르티코스테로이드를 받고 있는
- 제산제(히스타민 길항제, 양성자 펌프 억제제)의 동시 사용
- 오르테로넬, 오르테로넬 부형제, 이트라코나졸 또는 기타 아졸 항진균제를 포함한 관련 화합물과 관련된 화합물에 대해 알려진 과민증
- CYP450 3A4 동종효소와 유의하게 상호작용하는 다른 약물의 동시 투여
- 알려진 뇌 전이
- 연구 약물의 첫 투여 전 1개월 이내에 모든 연구 제품으로 치료
- 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 다른 전신 악성 종양의 진단 또는 치료, 또는 이전에 다른 악성 종양 진단을 받았고 잔여 질병의 증거가 있음
- 심근 경색의 병력, 불안정한 증상이 있는 허혈성 심장 질환, 등급 >2의 진행 중인 부정맥(NCI CTCAE 버전 4.0, 유효 날짜 2010년 6월 14일), 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 또는 증후성 뇌혈관 사건) 또는 기타 심장 상태(예: 심낭 삼출액, 제한적
- 뉴욕심장협회(NYHA) Class III 또는 IV 심부전이 있는 경우
- 스크리닝 방문 동안 60분 이하의 간격으로 2회의 개별 측정에서 적절한 의학적 치료에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >160mmHg 또는 이완기 혈압 >90mmHg).
- 정제를 삼키기 어려운 것을 포함하여 오르테로넬의 GI 흡수 또는 내성을 방해할 수 있는 알려진 위장관(GI) 질환 또는 GI 절차가 있는 경우
- 프로토콜을 준수하지 못하거나 조사자 및 현장 직원과 완전히 협력할 수 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량
기간: 연구 시작 후 12개월
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이것은 각 용량 수준에서 3명의 피험자가 등록되는 용량 증량 1상 시험입니다.
용량 제한 독성(DLT)이 용량 수준에서 나타나지 않으면 연구가 다음 용량 수준으로 이동합니다.
1 DLT가 나타나면 현재 용량 수준에서 3명의 추가 피험자가 등록되어야 합니다.
2-3 DLT가 나타나면 해당 특정 용량 수준에 대한 누적을 중지하고 이전 용량 수준이 최대 허용 용량이 됩니다.
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연구 시작 후 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용의 등급 및 중증도
기간: 최대 25개월
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병용 요법의 안전성과 내약성을 결정하기 위해: 오르테로넬 + 이트라코나졸.
유해 사례의 등급 및 중증도는 CTCAE v4.0을 사용하여 평가됩니다.
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최대 25개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Itraconazole/Orteronel
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