Étude de phase Ib/II évaluant l'orteronel (sans prednisone) associé à l'itraconazole chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC)
Cette recherche est effectuée pour tester l'innocuité et l'activité anticancéreuse de la combinaison d'un médicament expérimental appelé orteronel et d'un médicament appelé itraconazole dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration.
L'orteronel est un médicament expérimental connu sous le nom d'inhibiteur de l'enzyme 17,20-lyase, ce qui signifie qu'il bloque la formation d'hormones sexuelles mâles.
L'itraconazole est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de diverses infections fongiques telles que les infections des ongles / orteils et d'autres infections fongiques plus graves. Bien qu'il ait montré des preuves d'activité contre le cancer de la prostate dans des études antérieures, son utilisation contre le cancer n'est pas approuvée. La FDA autorise l'utilisation de l'ortéronel et de l'itraconazole dans cette étude de recherche. En plus de ses propriétés antifongiques, il a été découvert que l'itraconazole fonctionnait pour bloquer l'angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins vers les tumeurs) pour bloquer une voie cellulaire considérée comme importante dans le cancer de la prostate, connue sous le nom de voie Hedgehog.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que le blocage de la production d'hormones sexuelles mâles avec l'ortéronel augmentera la dépendance à la voie Hedgehog dans les cellules cancéreuses de la prostate qui peuvent ensuite être bloquées avec l'itraconazole et que la combinaison de ces deux médicaments sera plus efficace que l'un ou l'autre seul.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La voie de signalisation Hedgehog (Hh) peut être importante dans la progression du cancer de la prostate et cette voie est régulée à la hausse dans l'état résistant à la castration. Une castration plus puissante (maximale) réalisable par l'inhibition du CYP17, en utilisant l'ortéronel, peut réguler davantage l'activation de la voie Hh. L'itraconazole administré à fortes doses (600 mg/jour) peut fonctionner comme un inhibiteur modeste de Hh. Dans un essai pilote de phase II, les chercheurs ont montré que l'itraconazole à dose élevée en monothérapie produisait des réductions du PSA chez 29 % des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC), une réduction du nombre de cellules tumorales circulantes chez 62 % des patients avec une ligne de base défavorable. dénombrements et une survie sans progression prolongée par rapport aux données historiques. De plus, les réponses cliniques à l'itraconazole semblaient corrélées à la suppression de la voie Hh, telle que mesurée par l'analyse de l'ARNm de GLI1 à partir de biopsies cutanées en série.
Les chercheurs proposent d'évaluer le puissant inhibiteur du CYP17/lyase, l'ortéronel, en association avec l'itraconazole à des doses croissantes (100 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID) chez les hommes atteints de CPRC non métastatique ou métastatique en menant une phase en ouvert Essai Ib/II. Fait important, contrairement au composé apparenté, le kétoconazole, l'itraconazole entraîne très rarement une suppression surrénalienne. Les effets secondaires précédemment observés à la dose la plus élevée d'itraconazole (600 mg/jour) étaient légers et comprenaient des nausées, des éruptions cutanées, de la diarrhée, des vomissements, une hypokaliémie, un œdème, des maux de tête, de l'hypertension, de la fièvre, un prurit et des anomalies des tests de la fonction hépatique. Il convient de noter que l'orteronel sera administré sans prednisone concomitante dans cet essai. En effet, l'association d'itraconazole et de corticostéroïdes peut entraîner le syndrome de Cushing (hypercortisolisme) en altérant le métabolisme des corticostéroïdes par l'intermédiaire du CYP3A4.
Par conséquent, cette étude offre l'opportunité d'évaluer un régime d'association d'ortéronel sans stéroïdes. Si cette combinaison est sûre et tolérable, des études ultérieures viseraient à comparer l'efficacité clinique de l'ortéronel-itraconazole par rapport à l'ortéronel seul en utilisant un plan d'essai de phase II randomisé.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20016
- Sibley Memorial Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
- Johns Hopkins University
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Michigan
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Detroit, Michigan, États-Unis
- Karmanos Cancer Institute
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- > 18 ans
- doit fournir un consentement écrit
- doit accepter d'utiliser une contraception
- a un diagnostic de cancer de la prostate résistant à la castration
- les valeurs normales de laboratoire clinique ALT et AST doivent être ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 x LSN. La clairance de la créatinine estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault doit être > 40 mL/minute Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥ 1500/uL Le nombre de plaquettes doit être ≥ 100 000/uL
- a des conditions médicales stables (y compris l'absence d'exacerbations aiguës de maladies chroniques, d'infections graves ou de chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première dose de médicament
- castrer le niveau de testostérone (< 50ng/dL)
- dépistage fraction d'éjection calculée de> 50% par ECHO.
Critère d'exclusion:
- reçu un traitement antérieur par l'ortéronel, le kétoconazole, l'aminoglutéthimide ou l'abiratérone. Un traitement préalable par enzalutamide est autorisé.
- utilisation antérieure de docétaxel pour le CPRC
- maladie métastatique symptomatique avec signes de progression rapide selon le jugement clinique de l'investigateur ou métastases hépatiques
- recevant actuellement des corticostéroïdes
- utilisation concomitante de médicaments hypoacides (antagonistes de l'histamine, inhibiteurs de la pompe à protons)
- hypersensibilité connue aux composés apparentés à l'ortéronel, aux excipients de l'ortéronel, à l'itraconazole ou à des composés apparentés, y compris d'autres antifongiques azolés
- administration concomitante d'autres médicaments qui interagissent de manière significative avec l'isoenzyme CYP450 3A4
- métastases cérébrales connues
- traitement avec tout produit expérimental dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude
- diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne systémique dans les 2 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et avoir des signes de maladie résiduelle
- antécédents d'infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique symptomatique instable, arythmies en cours de grade > 2 (NCI CTCAE version 4.0, date d'entrée en vigueur le 14 juin 2010), événements thromboemboliques (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou événements cérébrovasculaires symptomatiques), ou toute autre affection cardiaque (par ex. épanchement péricardique, restrictif
- a une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
- hypertension non contrôlée malgré un traitement médical approprié (pression artérielle systolique > 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) à 2 mesures distinctes à moins de 60 minutes d'intervalle lors de la visite de dépistage).
- a une maladie gastro-intestinale (GI) connue ou une procédure gastro-intestinale qui pourrait interférer avec l'absorption ou la tolérance gastro-intestinale de l'ortéronel, y compris la difficulté à avaler des comprimés
- probablement incapable de se conformer au protocole ou de coopérer pleinement avec l'enquêteur et le personnel du site
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée
Délai: 12 mois après le début de l'étude
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Il s'agit d'un essai de phase I à escalade de dose où 3 sujets seront recrutés à chaque niveau de dose.
Si aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'est observée à un niveau de dose, l'étude passe au niveau de dose suivant.
Si 1 DLT est observé, 3 sujets supplémentaires doivent être inscrits au niveau de dose actuel.
Si 2-3 DLT sont observés, nous arrêterons l'accumulation à ce niveau de dose particulier, et le niveau de dose précédent devient la dose maximale tolérée.
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12 mois après le début de l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Grade et gravité des événements indésirables
Délai: jusqu'à 25 mois
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Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du régime combiné : orteronel + itraconazole.
Le grade et la gravité des événements indésirables seront évalués à l'aide de CTCAE v4.0
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jusqu'à 25 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs génitales, homme
- Maladies de la prostate
- Tumeurs prostatiques
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Antagonistes hormonaux
- Agents antifongiques
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Inhibiteurs de la 14-alpha déméthylase
- Itraconazole
Autres numéros d'identification d'étude
- Itraconazole/Orteronel
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