Vaihe Ib/II -tutkimus, jossa arvioitiin orteronelia (ilman prednisonia) yhdistettynä itrakonatsoliin miehillä, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC)
Tällä tutkimuksella testataan kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa käytettävän orteronelin ja itrakonatsoli-nimisen lääkkeen yhdistelmän turvallisuutta ja syövän vastaista aktiivisuutta.
Orteronel on tutkimuslääke, joka tunnetaan 17,20-lyaasientsyymin estäjänä, mikä tarkoittaa, että se estää miessukupuolihormonien muodostumisen.
Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt itrakonatsolin erilaisten sieni-infektioiden, kuten sormen-/varpaankynsi-infektioiden ja muiden vakavampien sieni-infektioiden, hoitoon. Vaikka se on osoittanut aktiivisuutta eturauhassyöpää vastaan aiemmissa tutkimuksissa, sitä ei ole hyväksytty käytettäväksi syövän hoidossa. FDA sallii orteronelin ja itrakonatsolin käytön tässä tutkimuksessa. Sen antifungaalisten ominaisuuksiensa lisäksi itrakonatsolin havaittiin estävän angiogeneesiä (verisuonien muodostumista kasvaimiin) estämään solureitin, jonka uskotaan olevan tärkeä eturauhassyövässä, joka tunnetaan nimellä Hedgehog-reitti.
Tutkijat olettavat, että miessukupuolihormonituotannon estäminen orteroneelilla lisää riippuvuutta Hedgehog-reitistä eturauhassyöpäsoluissa, jotka voidaan sitten estää itrakonatsolilla ja että näiden kahden lääkkeen yhdistelmä on tehokkaampi kuin kumpikaan yksinään.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hedgehog (Hh) -reitin signalointi voi olla tärkeä eturauhassyövän etenemisessä, ja tämä reitti on säädelty kastraatioresistentissä tilassa. Tehokkaampi (maksimaalinen) kastraatio, joka on saavutettavissa CYP17-estämisellä, käyttämällä orteronelia, voi edelleen lisätä Hh-reitin aktivaatiota. Suurina annoksina (600 mg/vrk) annettu itrakonatsoli voi toimia vaatimattomana Hh:n estäjänä. Vaiheen II pilottitutkimuksessa tutkijat ovat osoittaneet, että itrakonatsoli yksittäinen suuriannoksinen alensi PSA:ta 29 %:lla miehistä, joilla oli metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC) ja laski kiertävien kasvainsolujen määrää 62 %:lla potilaista, joiden lähtötaso oli epäsuotuisa. ja pitkittynyt eloonjääminen ilman etenemistä verrattuna historiallisiin tietoihin. Lisäksi kliiniset vasteet itrakonatsolille näyttivät korreloivan Hh-reitin suppression kanssa, mitattuna GLI1-mRNA-analyysillä sarjasta ihobiopsioista.
Tutkijat ehdottavat tehokkaan CYP17/lyaasi-inhibiittorin, orteronelin, arvioimista yhdessä itrakonatsolin kanssa nousevilla annoksilla (100 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID) miehillä, joilla on ei-metastaattinen tai metastaattinen CRPC, suorittamalla avoin vaihe Ib/II koe. Tärkeää on, että toisin kuin samankaltainen yhdiste, ketokonatsoli, itrakonatsoli johtaa hyvin harvoin lisämunuaisten vajaatoimintaan. Aiemmin suurimmalla itrakonatsolin annoksella (600 mg/vrk) havaitut sivuvaikutukset olivat lieviä, ja niihin kuuluivat pahoinvointi, ihottuma, ripuli, oksentelu, hypokalemia, turvotus, päänsärky, kohonnut verenpaine, kuume, kutina ja epänormaalit maksan toimintakokeiden tulokset. Huomaa, että orteronelia annetaan ilman samanaikaista prednisonia tässä tutkimuksessa. Tämä johtuu siitä, että itrakonatsolin ja kortikosteroidien yhdistelmä voi johtaa Cushingin oireyhtymään (hyperkortisolismiin) heikentämällä kortikosteroidien metaboliaa CYP3A4:n kautta.
Siksi tämä tutkimus tarjoaa mahdollisuuden arvioida steroiditonta orteronelin yhdistelmähoitoa. Jos tämä yhdistelmä on turvallinen ja siedettävä, myöhemmissä tutkimuksissa pyrittäisiin vertaamaan orteroneli-itrakonatsolin kliinistä tehoa pelkkään orteroneliin käyttämällä satunnaistettua faasin II tutkimussuunnitelmaa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20016
- Sibley Memorial Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21231
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Yhdysvallat
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- > 18 vuoden iässä
- on annettava kirjallinen suostumus
- täytyy suostua ehkäisyn käyttöön
- hänellä on diagnoosi kastraattiresistentti eturauhassyöpä
- normaalien kliinisten laboratorioarvojen ALT ja ASAT on oltava ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN). Kokonaisbilirubiinin tulee olla ≤ 1,5 x ULN. Arvioidun kreatiniinipuhdistuman Cockcroft-Gaultin kaavalla on oltava > 40 ml/min. Absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) on oltava ≥ 1500/uL Verihiutalemäärän on oltava ≥ 100 000/uL
- hänellä on vakaat sairaudet (mukaan lukien kroonisten sairauksien akuuttien pahenemisvaiheiden, vakavien infektioiden tai suuren leikkauksen puuttuminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta
- testosteronin kastraattitaso (< 50 ng/dl)
- seulotaan ECHO:lla > 50 % laskettu ejektiofraktio.
Poissulkemiskriteerit:
- saanut aikaisempaa hoitoa orteronelilla, ketokonatsolilla, aminoglutetimidillä tai abirateronilla. Aiempi enzalutamidihoito on sallittu.
- ennen dosetakselin käyttöä CRPC:ssä
- oireinen metastaattinen sairaus, jossa on merkkejä nopeasta etenemisestä tutkijan kliinisen arvion mukaan tai maksametastaasseja
- saavat parhaillaan kortikosteroideja
- happoa alentavien lääkkeiden (histamiiniantagonistit, protonipumpun estäjät) samanaikainen käyttö
- tunnettu yliherkkyys yhdisteille, jotka liittyvät orteroneliin, orteronelin apuaineille, itrakonatsolille tai vastaaville yhdisteille, mukaan lukien muut atsoli-sienilääkkeet
- muiden lääkkeiden samanaikainen antaminen, jotka ovat merkittävästi vuorovaikutuksessa CYP450 3A4 -isoentsyymin kanssa
- tunnetut aivometastaasit
- hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
- toisen systeemisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi tai hoito 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai jos sinulla on aiemmin diagnosoitu jokin muu pahanlaatuinen kasvain ja sinulla on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta
- anamneesissa sydäninfarkti, epästabiili oireinen iskeeminen sydänsairaus, meneillään olevat asteen >2 rytmihäiriöt (NCI CTCAE versio 4.0, voimaantulopäivät 14.6.2010), tromboemboliset tapahtumat (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai oireenmukaiset aivoverisuonitapahtumat) tai mikä tahansa muu sydänsairaus (esim. perikardiaalinen effuusio, rajoittava
- hänellä on New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
- hallitsematon verenpaine asianmukaisesta lääkehoidosta huolimatta (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) kahdella erillisellä mittauksella enintään 60 minuutin välein seulontakäynnin aikana).
- hänellä on tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka saattaa häiritä orteronelin imeytymistä tai sietokykyä ruoansulatuskanavan kautta, mukaan lukien tablettien nielemisvaikeudet
- ei todennäköisesti pysty noudattamaan protokollaa tai toimimaan täysin yhteistyössä tutkijan ja paikan päällä olevan henkilöstön kanssa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos
Aikaikkuna: 12 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen
|
Tämä on annoksen korotusvaiheen I koe, jossa 3 koehenkilöä otetaan mukaan kullekin annostasolle.
Jos annostasolla ei havaita annosta rajoittavia toksisuutta (DLT), tutkimus siirtyy seuraavalle annostasolle.
Jos 1 DLT havaitaan, 3 lisäpotilasta on rekisteröitävä nykyisellä annostasolla.
Jos havaitaan 2-3 DLT:tä, lopetamme kertymisen kyseiselle annostasolle ja edellisestä annostasosta tulee suurin siedetty annos.
|
12 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten aste ja vakavuus
Aikaikkuna: jopa 25 kuukautta
|
Yhdistelmähoidon turvallisuuden ja siedettävyyden määrittäminen: orteroneli + itrakonatsoli.
Haittavaikutusten aste ja vakavuus arvioidaan CTCAE v4.0:lla
|
jopa 25 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Sytokromi P-450 CYP3A:n estäjät
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Hormoniantagonistit
- Antifungaaliset aineet
- Steroidisynteesin estäjät
- 14-alfa-demetylaasi-inhibiittorit
- Itrakonatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- Itraconazole/Orteronel
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .