Estudo Fase Ib/II avaliando orteronel (sem prednisona) combinado com itraconazol em homens com câncer de próstata resistente à castração (CRPC)
Esta pesquisa está sendo realizada para testar a segurança e a atividade anticancerígena da combinação de um medicamento experimental chamado orteronel com um medicamento chamado itraconazol no tratamento do câncer de próstata resistente à castração.
Orteronel é um medicamento experimental conhecido como inibidor da enzima 17,20-liase, o que significa que bloqueia a formação de hormônios sexuais masculinos.
O itraconazol é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de várias infecções fúngicas, como infecções nas unhas das mãos e dos pés e outras infecções fúngicas mais graves. Embora tenha mostrado evidências de atividade contra o câncer de próstata em estudos anteriores, não é aprovado para uso em câncer. O FDA está permitindo o uso de orteronel e itraconazol neste estudo de pesquisa. Além de suas propriedades antifúngicas, descobriu-se que o itraconazol funciona para bloquear a angiogênese (formação de vasos sanguíneos para tumores) para bloquear uma via celular considerada importante no câncer de próstata conhecida como via Hedgehog.
Os investigadores levantam a hipótese de que o bloqueio da produção de hormônio sexual masculino com orteronel aumentará a dependência da via Hedgehog nas células de câncer de próstata, que podem então ser bloqueadas com itraconazol e que a combinação desses dois medicamentos será mais eficaz do que qualquer um deles sozinho.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A sinalização da via Hedgehog (Hh) pode ser importante na progressão do câncer de próstata e esta via é regulada positivamente no estado resistente à castração. A castração mais potente (máxima) alcançável pela inibição do CYP17, usando orteronel, pode aumentar ainda mais a ativação da via Hh. O itraconazol administrado em altas doses (600 mg/dia) pode funcionar como um modesto inibidor de Hh. Em um estudo piloto de fase II, os investigadores mostraram que o itraconazol de alta dose em agente único produziu reduções de PSA em 29% dos homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC), reduziu a contagem de células tumorais circulantes em 62% dos pacientes com linha de base desfavorável contagens e sobrevida livre de progressão prolongada em comparação com dados históricos. Além disso, as respostas clínicas ao itraconazol parecem correlacionar-se com a supressão da via Hh, medida pela análise do mRNA de GLI1 a partir de biópsias seriadas de pele.
Os investigadores propõem avaliar o potente inibidor de CYP17/liase, orteronel, em combinação com itraconazol em níveis crescentes de dose (100 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID) em homens com CRPC não metastático ou metastático, conduzindo uma fase aberta ensaio Ib/II. É importante ressaltar que, ao contrário do composto relacionado, o cetoconazol, o itraconazol raramente resulta em supressão adrenal. Os efeitos colaterais observados anteriormente com a dose mais alta de itraconazol (600 mg/dia) foram leves e incluíram náusea, erupção cutânea, diarréia, vômito, hipocalemia, edema, dor de cabeça, hipertensão, febre, prurido e testes anormais da função hepática. É importante observar que o orteronel será administrado sem prednisona concomitante neste estudo. Isso ocorre porque a combinação de itraconazol e corticosteroides pode levar à síndrome de Cushing (hipercortisolismo) ao prejudicar o metabolismo dos corticosteroides por meio do CYP3A4.
Portanto, este estudo oferece uma oportunidade para avaliar um regime de combinação de orteronel sem esteroides. Se esta combinação for segura e tolerável, estudos subsequentes visariam comparar a eficácia clínica de orteronel-itraconazol versus orteronel sozinho usando um projeto de ensaio randomizado de fase II.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20016
- Sibley Memorial Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Estados Unidos
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- > 18 anos de idade
- deve fornecer consentimento por escrito
- deve concordar em usar métodos contraceptivos
- tem um diagnóstico de câncer de próstata resistente à castração
- valores normais de laboratório clínico ALT e AST devem ser ≤ 2,5 x o limite superior do normal (LSN). A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 x LSN. A depuração estimada de creatinina usando a fórmula de Cockcroft-Gault deve ser > 40 mL/minuto A contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser ≥ 1500/uL A contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000/uL
- tem condições médicas estáveis (incluindo ausência de exacerbações agudas de doenças crônicas, infecções graves ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento
- nível castrado de testosterona (< 50ng/dL)
- a triagem calculou fração de ejeção > 50% pelo ECO.
Critério de exclusão:
- receberam terapia prévia com orteronel, cetoconazol, aminoglutetimida ou abiraterona. O tratamento prévio com enzalutamida é permitido.
- uso prévio de docetaxel para CRPC
- doença metastática sintomática com sinais de progressão rápida de acordo com o julgamento clínico do investigador ou metástases hepáticas
- atualmente recebendo corticosteróides
- uso concomitante de medicamentos para redução da acidez (antagonistas da histamina, inibidores da bomba de prótons)
- hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados ao orteronel, excipientes de orteronel, itraconazol ou compostos relacionados, incluindo outros antifúngicos azólicos
- administração concomitante de outras drogas que interagem significativamente com a isoenzima CYP450 3A4
- metástases cerebrais conhecidas
- tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de um mês antes da primeira dose do medicamento do estudo
- diagnóstico ou tratamento para outra malignidade sistêmica dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual
- histórico de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, arritmias contínuas de Grau > 2 (NCI CTCAE versão 4.0, data efetiva de 14 de junho de 2010), eventos tromboembólicos (p. trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos) ou qualquer outra condição cardíaca (p. derrame pericárdico, restritivo
- tem insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
- hipertensão não controlada apesar da terapia médica apropriada (pressão arterial sistólica >160 mm Hg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg) em 2 medições separadas com intervalo não superior a 60 minutos durante a visita de triagem).
- tem doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção ou tolerância GI do orteronel, incluindo dificuldade em engolir comprimidos
- provavelmente incapaz de cumprir o protocolo ou cooperar totalmente com o investigador e o pessoal do centro
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Dose Máxima Tolerada
Prazo: 12 meses após o início do estudo
|
Este é um estudo de fase I de escalonamento de dose em que 3 indivíduos serão inscritos em cada nível de dose.
Se nenhuma toxicidade limitante de dose (DLTs) for observada em um nível de dose, o estudo passará para o próximo nível de dose.
Se 1 DLT for observado, 3 indivíduos adicionais devem ser inscritos no nível de dose atual.
Se 2-3 DLTs forem observados, interromperemos o acúmulo para esse nível de dose específico e o nível de dose anterior se tornará a dose máxima tolerada.
|
12 meses após o início do estudo
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Grau e gravidade dos eventos adversos
Prazo: até 25 meses
|
Para determinar a segurança e tolerabilidade do esquema de combinação: orteronel + itraconazol.
O grau e a gravidade dos eventos adversos serão avaliados usando CTCAE v4.0
|
até 25 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias Genitais Masculinas
- Doenças prostáticas
- Neoplasias prostáticas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Inibidores do citocromo P-450 CYP3A
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Antagonistas Hormonais
- Antifúngicos
- Inibidores da Síntese de Esteróides
- Inibidores de 14-alfa desmetilase
- Itraconazol
Outros números de identificação do estudo
- Itraconazole/Orteronel
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .