Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование фазы Ib/II по оценке комбинации ортеронела (без преднизолона) с итраконазолом у мужчин с резистентным к кастрации раком предстательной железы (КРРПЖ)

22 июля 2014 г. обновлено: Emmanuel Antonarakis, MD

Это исследование проводится для проверки безопасности и противораковой активности комбинации исследуемого препарата под названием ортеронел с препаратом под названием итраконазол при лечении резистентного к кастрации рака предстательной железы.

Ортеронел — экспериментальный препарат, известный как ингибитор фермента 17,20-лиазы, что означает, что он блокирует образование мужских половых гормонов.

Итраконазол одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения различных грибковых инфекций, таких как инфекции ногтей и других более серьезных грибковых инфекций. Несмотря на то, что в предыдущих исследованиях были обнаружены доказательства активности против рака предстательной железы, он не одобрен для использования при раке. FDA разрешает использование ортеронела и итраконазола в этом исследовании. Было обнаружено, что в дополнение к своим противогрибковым свойствам итраконазол блокирует ангиогенез (образование кровеносных сосудов в опухоли), чтобы блокировать клеточный путь, который считается важным при раке простаты, известный как путь ежа.

Исследователи предполагают, что блокирование выработки мужских половых гормонов ортеронелом повысит зависимость от Hedgehog пути в клетках рака предстательной железы, который затем можно заблокировать итраконазолом, и что комбинация этих двух препаратов будет более эффективной, чем каждый из них по отдельности.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Передача сигналов Hedgehog (Hh) может играть важную роль в прогрессировании рака предстательной железы, и этот путь активируется в резистентном к кастрации состоянии. Более мощная (максимальная) кастрация, достижимая путем ингибирования CYP17 с использованием ортеронела, может дополнительно усиливать активацию пути Hh. Итраконазол, вводимый в высоких дозах (600 мг/день), может действовать как умеренный ингибитор Hh. В пилотном исследовании фазы II исследователи показали, что монотерапия высокими дозами итраконазола вызывала снижение уровня ПСА у 29% мужчин с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (КРРПЖ), снижение количества циркулирующих опухолевых клеток у 62% пациентов с неблагоприятным исходным уровнем. подсчеты и пролонгированная выживаемость без прогрессирования по сравнению с историческими данными. Более того, клинический ответ на итраконазол, по-видимому, коррелирует с подавлением пути Hh, что было измерено с помощью анализа мРНК GLI1 из серийных биопсий кожи.

Исследователи предлагают оценить мощный ингибитор CYP17/лиазы, ортеронел, в комбинации с итраконазолом при возрастающих дозах (100 мг два раза в день, 200 мг два раза в день, 300 мг два раза в день) у мужчин с неметастатическим или метастатическим КРРПЖ путем проведения открытой фазы. Испытание Ib/II. Важно отметить, что в отличие от родственного соединения, кетоконазола, итраконазол очень редко вызывает угнетение надпочечников. Побочные эффекты, ранее наблюдавшиеся при приеме самой высокой дозы итраконазола (600 мг/сут), были легкими и включали тошноту, сыпь, диарею, рвоту, гипокалиемию, отек, головную боль, артериальную гипертензию, лихорадку, зуд и отклонения от нормы показателей функции печени. Следует отметить, что в этом испытании ортеронел будет назначаться одновременно с преднизолоном. Это связано с тем, что комбинация итраконазола и кортикостероидов может привести к синдрому Кушинга (гиперкортицизм) за счет нарушения метаболизма кортикостероидов через CYP3A4.

Таким образом, это исследование дает возможность оценить режим безстероидной комбинации ортеронела. Если эта комбинация безопасна и переносима, последующие исследования будут направлены на сравнение клинической эффективности комбинации ортеронел-итраконазол и монотерапии ортеронелом с использованием дизайна рандомизированного исследования II фазы.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

Фаза 2
Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- District of Columbia
  - Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20016
    - Sibley Memorial Hospital
- Maryland
  - Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
    - Johns Hopkins University
- Michigan
  - Detroit, Michigan, Соединенные Штаты
    - Karmanos Cancer Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Мужской

Описание

Критерии включения:

> 18 лет
необходимо предоставить письменное согласие
должны согласиться на использование контрацепции
имеет диагноз кастрационно-резистентный рак предстательной железы
нормальные клинические лабораторные значения АЛТ и АСТ должны быть ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН). Общий билирубин должен быть ≤ 1,5 x ULN. Расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта должен быть > 40 мл/мин. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) должно быть ≥ 1500/мкл. Количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000/мкл.
имеет стабильное состояние здоровья (в том числе отсутствие обострений хронических заболеваний, серьезных инфекций или обширных хирургических вмешательств в течение 4 недель до приема первой дозы препарата).
кастрированный уровень тестостерона (< 50 нг/дл)
скрининг расчетной фракции выброса > 50% по ЭХО.

Критерий исключения:

ранее получали терапию ортеронелом, кетоконазолом, аминоглютетимидом или абиратероном. Допускается предварительное лечение энзалутамидом.
предшествующее использование доцетаксела при КРРПЖ
симптоматическое метастатическое заболевание с признаками быстрого прогрессирования по клинической оценке исследователя или метастазы в печень
в настоящее время получает кортикостероиды
одновременный прием кислотоснижающих препаратов (антагонисты гистамина, ингибиторы протонной помпы)
известная гиперчувствительность к соединениям, родственным ортеронелу, вспомогательным веществам ортеронела, итраконазолу или родственным соединениям, включая другие азольные противогрибковые средства
одновременный прием других препаратов, которые значительно взаимодействуют с изоферментом CYP450 3A4
известные метастазы в головной мозг
лечение любыми исследуемыми продуктами в течение одного месяца до первой дозы исследуемого препарата
диагноз или лечение другого системного злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания
инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная симптоматическая ишемическая болезнь сердца, продолжающиеся аритмии степени >2 (NCI CTCAE, версия 4.0, дата вступления в силу 14 июня 2010 г.), тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или симптоматические нарушения мозгового кровообращения) или любое другое сердечное заболевание (например, перикардиальный выпот, рестриктивный
имеет сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующую медикаментозную терапию (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) при 2 отдельных измерениях с интервалом не более 60 минут во время скринингового визита).
известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на всасывание или переносимость ортеронела в желудочно-кишечном тракте, включая трудности с глотанием таблеток
вероятно, не в состоянии соблюдать протокол или в полной мере сотрудничать со следователем и персоналом участка

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход
Распределение: Н/Д
Интервенционная модель: Одногрупповое задание
Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Максимальная переносимая доза Временное ограничение: 12 месяцев после начала исследования	Это испытание фазы I повышения дозы, в котором 3 субъекта будут зарегистрированы для каждого уровня дозы. Если дозолимитирующая токсичность (DLT) не наблюдается на уровне дозы, исследование переходит к следующему уровню дозы. Если наблюдается 1 DLT, необходимо зарегистрировать 3 дополнительных субъекта с текущим уровнем дозы. Если наблюдаются 2-3 DLT, мы прекращаем накопление до этого конкретного уровня дозы, и предыдущий уровень дозы становится максимально переносимой дозой.	12 месяцев после начала исследования

Вторичные показатели результатов

Мера результата	Мера Описание	Временное ограничение
Степень и тяжесть нежелательных явлений Временное ограничение: до 25 месяцев	Определить безопасность и переносимость комбинированной схемы: ортеронел + итраконазол. Степень и тяжесть нежелательных явлений будут оцениваться с помощью CTCAE v4.0.	до 25 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Emmanuel Antonarakis, MD

Соавторы

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2014 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 июня 2015 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 июля 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 января 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 февраля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

4 февраля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

23 июля 2014 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 июля 2014 г.

Последняя проверка

1 июля 2014 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Itraconazole/Orteronel

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .