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Ib/II 期研究评估奥特罗奈（不含强的松）联合伊曲康唑治疗去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性

2014年7月22日更新者：Emmanuel Antonarakis, MD

正在进行这项研究，以测试一种名为奥特罗奈的研究药物与一种名为伊曲康唑的药物联合治疗去势抵抗性前列腺癌的安全性和抗癌活性。

Orteronel 是一种研究药物，被称为 17,20-裂解酶抑制剂，这意味着它可以阻止雄性激素的形成。

伊曲康唑经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗各种真菌感染，例如手指甲/脚趾甲感染和其他更严重的真菌感染。虽然它在先前的研究中显示出抗前列腺癌活性的证据，但它未被批准用于癌症。 FDA 允许在这项研究中使用奥特罗奈和伊曲康唑。除了其抗真菌特性外，伊曲康唑还被发现具有阻断血管生成（血管形成至肿瘤）的功能，从而阻断被认为在前列腺癌中很重要的细胞通路，称为 Hedgehog 通路。

研究人员假设，用奥特罗内阻断雄性激素的产生会增加前列腺癌细胞对 Hedgehog 通路的依赖，然后可以用伊曲康唑阻断该通路，并且这两种药物的组合将比单独使用任何一种药物更有效。

研究概览

地位

撤销

条件

干预/治疗

详细说明

Hedgehog (Hh) 通路信号可能在前列腺癌进展中很重要，并且该通路在去势抵抗状态下上调。使用奥特罗奈通过 CYP17 抑制可实现的更有效（最大）去势可进一步上调 Hh 通路激活。以高剂量（600 毫克/天）给药的伊曲康唑可作为适度的 Hh 抑制剂。在一项 II 期试验试验中，研究人员表明，单药大剂量伊曲康唑可使 29% 的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 男性患者的 PSA 降低，并使 62% 基线不良的患者循环肿瘤细胞计数减少与历史数据相比，计数和无进展生存期延长。此外，对伊曲康唑的临床反应似乎与 Hh 通路抑制相关，如通过连续皮肤活检的 GLI1 mRNA 分析所测量的。

研究人员建议通过开放标签阶段评估强效 CYP17/裂解酶抑制剂奥特罗奈与伊曲康唑联合使用，剂量水平逐渐升高（100 mg BID、200 mg BID、300 mg BID）对患有非转移性或转移性 CRPC 的男性患者的疗效Ib/II 试验。重要的是，与相关化合物酮康唑不同，伊曲康唑很少导致肾上腺抑制。先前在最高剂量伊曲康唑（600 毫克/天）下观察到的副作用是轻微的，包括恶心、皮疹、腹泻、呕吐、低钾血症、水肿、头痛、高血压、发烧、瘙痒症和肝功能检查异常。值得注意的是，在该试验中，奥特罗奈将在不同时使用泼尼松的情况下给予。这是因为伊曲康唑和皮质类固醇的组合可通过 CYP3A4 损害皮质类固醇代谢而导致库欣综合征（皮质醇增多症）。

因此，本研究提供了一个评估无类固醇奥特罗内联合方案的机会。如果这种组合是安全和可耐受的，后续研究将旨在使用随机 II 期试验设计比较奥特罗内-伊曲康唑与单独使用奥特罗内的临床疗效。

研究类型

介入性

阶段

阶段2
阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

美国
- District of Columbia
  - Washington、District of Columbia、美国、20016
    - Sibley Memorial Hospital
- Maryland
  - Baltimore、Maryland、美国、21231
    - Johns Hopkins University
- Michigan
  - Detroit、Michigan、美国
    - Karmanos Cancer Institute

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

> 18 岁
必须提供书面同意
必须同意使用避孕药具
诊断为去势抵抗性前列腺癌
正常临床实验室值 ALT 和 AST 必须≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。总胆红素必须≤ 1.5 x ULN。使用 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率必须 > 40 mL/分钟中性粒细胞绝对计数 (ANC) 必须 ≥ 1500/uL 血小板计数必须 ≥ 100,000/uL
身体状况稳定（包括在首次服药前 4 周内没有慢性疾病急性加重、严重感染或大手术
阉割睾酮水平 (< 50ng/dL)
通过 ECHO 筛查计算出的射血分数 > 50%。

排除标准：

之前接受过奥特罗奈、酮康唑、氨基鲁米特或阿比特龙治疗。允许事先进行恩杂鲁胺治疗。
既往使用多西紫杉醇治疗 CRPC
有症状的转移性疾病，根据研究者的临床判断或肝转移有快速进展的迹象
目前正在接受皮质类固醇
同时使用降酸药（组胺拮抗剂、质子泵抑制剂）
已知对与奥特罗奈、奥特罗奈赋形剂、伊曲康唑或相关化合物（包括其他唑类抗真菌药）相关的化合物过敏
同时服用与 CYP450 3A4 同工酶显着相互作用的其他药物
已知的脑转移
在第一次研究药物给药前一个月内用任何研究药物治疗
在研究药物首次给药前 2 年内诊断或治疗另一种全身性恶性肿瘤，或先前诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据
心肌梗死病史、不稳定症状性缺血性心脏病、>2 级持续性心律失常（NCI CTCAE 版本 4.0，生效日期 2010 年 6 月 14 日）、血栓栓塞事件（例如深静脉血栓形成、肺栓塞或有症状的脑血管事件）或任何其他心脏病（例如心包积液，限制性
患有纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
尽管进行了适当的药物治疗（收缩压 >160 毫米汞柱或舒张压 >90 毫米汞柱），但在筛选访问期间间隔不超过 60 分钟的 2 次独立测量仍未控制高血压）。
患有已知的胃肠道 (GI) 疾病或胃肠道手术可能会干扰奥特罗奈的胃肠道吸收或耐受性，包括难以吞咽药片
可能无法遵守方案或无法与研究者和现场人员充分合作

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：不适用
介入模型：单组作业
屏蔽：无（打开标签）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
最大耐受剂量大体时间：研究开始后 12 个月	这是一项剂量递增的 I 期试验，每个剂量水平将招募 3 名受试者。如果在一个剂量水平上未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，则研究进入下一个剂量水平。如果发现 1 例 DLT，则必须以当前剂量水平再招募 3 名受试者。如果发现 2-3 个 DLT，我们将停止累积到该特定剂量水平，并且之前的剂量水平成为最大耐受剂量。	研究开始后 12 个月

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
不良事件的等级和严重程度大体时间：长达 25 个月	确定组合方案的安全性和耐受性：奥特罗奈 + 伊曲康唑。将使用 CTCAE v4.0 评估不良事件的等级和严重程度	长达 25 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Emmanuel Antonarakis, MD

合作者

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年6月1日

初级完成 (预期的)

2015年6月1日

研究完成 (预期的)

2016年7月1日

研究注册日期

首次提交

2014年1月30日

首先提交符合 QC 标准的

2014年2月3日

首次发布 (估计)

2014年2月4日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2014年7月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2014年7月22日

最后验证

2014年7月1日