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Studio di fase Ib/II che valuta l'orteronel (senza prednisone) combinato con itraconazolo negli uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC)

22 luglio 2014 aggiornato da: Emmanuel Antonarakis, MD

Questa ricerca viene condotta per testare la sicurezza e l'attività antitumorale della combinazione di un farmaco sperimentale chiamato orteronel, con un farmaco chiamato itraconazolo nel trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione.

Orteronel è un farmaco sperimentale noto come inibitore dell'enzima 17,20-liasi, il che significa che blocca la formazione di ormoni sessuali maschili.

L'itraconazolo è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di varie infezioni fungine come infezioni delle unghie delle mani e dei piedi e altre infezioni fungine più gravi. Sebbene abbia mostrato prove di attività contro il cancro alla prostata in studi precedenti, non è approvato per l'uso nel cancro. La FDA sta permettendo l'uso di orteronel e itraconazolo in questo studio di ricerca. Oltre alle sue proprietà antimicotiche, si è scoperto che l'itraconazolo funziona per bloccare l'angiogenesi (formazione di vasi sanguigni nei tumori) per bloccare un percorso cellulare ritenuto importante nel cancro alla prostata noto come percorso del riccio.

Gli investigatori ipotizzano che il blocco della produzione di ormoni sessuali maschili con orteronel aumenterà la dipendenza dalla via Hedgehog nelle cellule tumorali della prostata che possono quindi essere bloccate con itraconazolo e che la combinazione di questi due farmaci sarà più efficace di entrambi da soli.

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La segnalazione del percorso Hedgehog (Hh) può essere importante nella progressione del cancro alla prostata e questo percorso è sovraregolato nello stato di resistenza alla castrazione. Una castrazione più potente (massima) ottenibile mediante l'inibizione del CYP17, utilizzando l'orteronel, può aumentare ulteriormente l'attivazione della via Hh. L'itraconazolo somministrato a dosi elevate (600 mg/die) può funzionare come un modesto inibitore dell'Hh. In uno studio pilota di fase II, i ricercatori hanno dimostrato che l'itraconazolo ad alto dosaggio in monoterapia ha prodotto riduzioni del PSA nel 29% degli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC), una riduzione della conta delle cellule tumorali circolanti nel 62% dei pazienti con basale sfavorevole conteggi e sopravvivenza libera da progressione prolungata rispetto ai dati storici. Inoltre, le risposte cliniche all'itraconazolo sembravano essere correlate con la soppressione del percorso Hh, come misurato dall'analisi dell'mRNA di GLI1 da biopsie cutanee seriali.

I ricercatori propongono di valutare il potente inibitore del CYP17/liasi, orteronel, in combinazione con itraconazolo a livelli di dose crescenti (100 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID) negli uomini con CRPC non metastatico o metastatico conducendo una fase in aperto Prova Ib/II. È importante sottolineare che, a differenza del composto correlato, il ketoconazolo, l'itraconazolo provoca molto raramente la soppressione surrenale. Gli effetti collaterali osservati in precedenza alla dose più alta di itraconazolo (600 mg/die) erano lievi e comprendevano nausea, rash, diarrea, vomito, ipokaliemia, edema, mal di testa, ipertensione, febbre, prurito e test di funzionalità epatica anormali. Da notare che l'orteronel verrà somministrato senza prednisone concomitante in questo studio. Questo perché la combinazione di itraconazolo e corticosteroidi può portare alla sindrome di Cushing (ipercortisolismo) compromettendo il metabolismo dei corticosteroidi attraverso il CYP3A4.

Pertanto, questo studio offre l'opportunità di valutare un regime di combinazione di orteronel senza steroidi. Se questa combinazione è sicura e tollerabile, gli studi successivi mirerebbero a confrontare l'efficacia clinica di ortenel-itraconazolo rispetto a ortenel da solo utilizzando un disegno di studio randomizzato di fase II.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20016
        • Sibley Memorial Hospital
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
        • Johns Hopkins University
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti
        • Karmanos Cancer Institute

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • > 18 anni
  • deve fornire il consenso scritto
  • deve accettare di usare la contraccezione
  • ha una diagnosi di cancro alla prostata resistente alla castrazione
  • valori normali di laboratorio clinico ALT e AST devono essere ≤ 2,5 x il limite superiore della norma (ULN). La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 x ULN. La clearance stimata della creatinina utilizzando la formula di Cockcroft-Gault deve essere > 40 mL/minuto La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1500/uL La conta piastrinica deve essere ≥ 100.000/uL
  • ha condizioni mediche stabili (compresa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco
  • livello castrato di testosterone (< 50 ng/dL)
  • screening frazione di eiezione calcolata > 50% da ECHO.

Criteri di esclusione:

  • ha ricevuto una precedente terapia con orteronel, ketoconazolo, aminoglutetimide o abiraterone. È consentito un precedente trattamento con enzalutamide.
  • precedente uso di docetaxel per CRPC
  • malattia metastatica sintomatica con segni di rapida progressione secondo il giudizio clinico dello sperimentatore o metastasi epatiche
  • attualmente in trattamento con corticosteroidi
  • uso concomitante di farmaci che riducono l'acidità (antagonisti dell'istamina, inibitori della pompa protonica)
  • ipersensibilità nota a composti correlati a orteronel, eccipienti di orteronel, itraconazolo o composti correlati inclusi altri antimicotici azolici
  • somministrazione concomitante di altri farmaci che interagiscono in modo significativo con l'isoenzima CYP450 3A4
  • metastasi cerebrali note
  • trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro un mese prima della prima dose del farmaco in studio
  • diagnosi o trattamento di un altro tumore maligno sistemico entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenta qualsiasi evidenza di malattia residua
  • storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, aritmie in corso di grado >2 (NCI CTCAE versione 4.0, data di entrata in vigore 14 giugno 2010), eventi tromboembolici (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare o eventi cerebrovascolari sintomatici) o qualsiasi altra condizione cardiaca (ad es. versamento pericardico, restrittivo
  • soffre di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • ipertensione non controllata nonostante terapia medica appropriata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg) a 2 misurazioni separate a non più di 60 minuti di distanza durante la visita di screening).
  • ha una malattia gastrointestinale (GI) nota o una procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento GI o la tolleranza di orteronel, inclusa la difficoltà a deglutire le compresse
  • probabilmente incapace di rispettare il protocollo o di cooperare pienamente con l'investigatore e il personale del sito

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata
Lasso di tempo: 12 mesi dopo l'inizio dello studio
Questo è uno studio di fase I di aumento della dose in cui verranno arruolati 3 soggetti a ciascun livello di dose. Se non si osservano tossicità limitanti la dose (DLT) a un livello di dose, lo studio passa al livello di dose successivo. Se si osserva 1 DLT, devono essere arruolati altri 3 soggetti al livello di dose corrente. Se si osservano 2-3 DLT, si interromperà l'accrescimento a quel particolare livello di dose e il livello di dose precedente diventerà la dose massima tollerata.
12 mesi dopo l'inizio dello studio

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Grado e gravità degli eventi avversi
Lasso di tempo: fino a 25 mesi
Per determinare la sicurezza e la tollerabilità del regime di combinazione: orteronel + itraconazolo. Il grado e la gravità degli eventi avversi saranno valutati utilizzando CTCAE v4.0
fino a 25 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Emmanuel Antonarakis, MD

Collaboratori

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2014

Completamento primario (Anticipato)

1 giugno 2015

Completamento dello studio (Anticipato)

1 luglio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 gennaio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 febbraio 2014

Primo Inserito (Stima)

4 febbraio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

23 luglio 2014

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

22 luglio 2014

Ultimo verificato

1 luglio 2014

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Itraconazole/Orteronel

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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