Fase Ib/II-studie ter evaluatie van orteronel (zonder prednison) in combinatie met itraconazol bij mannen met castratieresistente prostaatkanker (CRPC)
Dit onderzoek wordt gedaan om de veiligheid en antikankeractiviteit te testen van de combinatie van een onderzoeksgeneesmiddel genaamd orteronel, met een medicijn genaamd itraconazol bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker.
Orteronel is een onderzoeksgeneesmiddel dat bekend staat als een 17,20-lyase-enzymremmer, wat betekent dat het de vorming van mannelijke geslachtshormonen blokkeert.
Itraconazol is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van verschillende schimmelinfecties zoals vingernagel-/teennagelinfecties en andere, meer ernstige schimmelinfecties. Hoewel het in eerdere studies bewijs heeft getoond van activiteit tegen prostaatkanker, is het niet goedgekeurd voor gebruik bij kanker. De FDA staat het gebruik van orteronel en itraconazol toe in dit onderzoek. Naast zijn schimmelwerende eigenschappen, werd ontdekt dat itraconazol functioneert om angiogenese (bloedvatvorming naar tumoren) te blokkeren om een cellulaire route te blokkeren waarvan wordt aangenomen dat deze belangrijk is bij prostaatkanker, bekend als de Hedgehog-route.
Onderzoekers veronderstellen dat het blokkeren van de productie van mannelijk geslachtshormoon met orteronel de afhankelijkheid van de Hedgehog-route in prostaatkankercellen zal vergroten, die vervolgens kan worden geblokkeerd met itraconazol en dat de combinatie van deze twee geneesmiddelen effectiever zal zijn dan elk afzonderlijk.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Signalering van de Hedgehog (Hh)-route kan belangrijk zijn bij de progressie van prostaatkanker en deze route wordt opgereguleerd in de castratieresistente toestand. Krachtigere (maximale) castratie die haalbaar is door CYP17-remming, met behulp van orteronel, kan de activering van de Hh-route verder opwaarts reguleren. Itraconazol toegediend in hoge doses (600 mg/dag) kan werken als een matige Hh-remmer. In een pilot-fase II-studie hebben onderzoekers aangetoond dat itraconazol, een monotherapie met een hoge dosis, leidde tot PSA-verlagingen bij 29% van de mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC), verminderde aantallen circulerende tumorcellen bij 62% van de patiënten met een ongunstige baseline tellingen en verlengde progressievrije overleving in vergelijking met historische gegevens. Bovendien leken de klinische reacties op itraconazol te correleren met onderdrukking van de Hh-route, zoals gemeten met GLI1-mRNA-analyse uit seriële huidbiopten.
Onderzoekers stellen voor om de krachtige CYP17/lyaseremmer, orteronel, in combinatie met itraconazol te evalueren bij toenemende dosisniveaus (100 mg tweemaal daags, 200 mg tweemaal daags, 300 mg tweemaal daags) bij mannen met niet-gemetastaseerd of gemetastaseerd CRPC door een open-labelfase uit te voeren Ib/II-proef. Belangrijk is dat itraconazol, in tegenstelling tot de verwante verbinding, ketoconazol, zeer zelden leidt tot onderdrukking van de bijnierschors. Bijwerkingen die eerder werden gezien bij de hoogste dosis itraconazol (600 mg/dag) waren mild en omvatten misselijkheid, huiduitslag, diarree, braken, hypokaliëmie, oedeem, hoofdpijn, hypertensie, koorts, jeuk en abnormale leverfunctietesten. Merk op dat in deze proef orteronel zal worden gegeven zonder gelijktijdige prednison. Dit komt omdat de combinatie van itraconazol en corticosteroïden kan leiden tot het syndroom van Cushing (hypercortisolisme) door het metabolisme van corticosteroïden te verstoren via CYP3A4.
Daarom biedt deze studie de mogelijkheid om een steroïdevrij orteronel-combinatieregime te evalueren. Als deze combinatie veilig en verdraagbaar is, zouden latere studies ernaar streven de klinische werkzaamheid van orteronel-itraconazol te vergelijken met alleen orteronel met behulp van een gerandomiseerde fase II-studieopzet.
Studietype
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20016
- Sibley Memorial Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Verenigde Staten
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- > 18 jaar
- moet schriftelijke toestemming geven
- moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie
- heeft de diagnose castratieresistente prostaatkanker
- normale klinische laboratoriumwaarden ALT en AST moeten ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) zijn. Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 x ULN zijn. De geschatte creatinineklaring met behulp van de Cockcroft-Gault-formule moet > 40 ml/min zijn. Het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet ≥ 1500/uL zijn. Het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000/uL zijn.
- stabiele medische aandoeningen heeft (waaronder afwezigheid van acute exacerbaties van chronische ziekten, ernstige infecties of grote operaties binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het geneesmiddel
- castreren niveau van testosteron (< 50ng/dL)
- screening berekende ejectiefractie van > 50% door ECHO.
Uitsluitingscriteria:
- eerder behandeld met orteronel, ketoconazol, aminoglutethimide of abirateron. Voorafgaande behandeling met enzalutamide is toegestaan.
- voorafgaand gebruik van docetaxel voor CRPC
- symptomatische gemetastaseerde ziekte met tekenen van snelle progressie volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker of levermetastasen
- krijgt momenteel corticosteroïden
- gelijktijdig gebruik van zuurverlagende geneesmiddelen (histamineantagonisten, protonpompremmers)
- bekende overgevoeligheid voor verbindingen die verband houden met orteronel, orteronel-hulpstoffen, itraconazol of verwante verbindingen, waaronder andere azol-antischimmelmiddelen
- gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die significant interageren met CYP450 3A4 iso-enzym
- bekende hersenmetastasen
- behandeling met onderzoeksproducten binnen een maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- diagnose van of behandeling voor een andere systemische maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte
- voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele symptomatische ischemische hartziekte, aanhoudende aritmieën van graad >2 (NCI CTCAE versie 4.0, ingangsdatums 14 juni 2010), trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie of symptomatische cerebrovasculaire voorvallen), of enige andere hartaandoening (bijv. pericardiale effusie, restrictief
- heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
- ongecontroleerde hypertensie ondanks passende medische therapie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg) bij 2 afzonderlijke metingen met een tussenpoos van niet meer dan 60 minuten tijdens het screeningsbezoek).
- heeft een bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de GI-absorptie of tolerantie van orteronel kan verstoren, waaronder moeite met het slikken van tabletten
- waarschijnlijk niet in staat om het protocol na te leven of volledig samen te werken met de onderzoeker en het locatiepersoneel
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis
Tijdsspanne: 12 maanden na aanvang van de studie
|
Dit is een fase I-onderzoek met dosisescalatie waarbij 3 proefpersonen voor elk dosisniveau worden ingeschreven.
Als er geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) worden gezien op een dosisniveau, gaat het onderzoek naar het volgende dosisniveau.
Als 1 DLT wordt waargenomen, moeten 3 extra proefpersonen worden ingeschreven op het huidige dosisniveau.
Als er 2-3 DLT's worden gezien, stoppen we met het opbouwen naar dat specifieke dosisniveau en wordt het vorige dosisniveau de maximaal getolereerde dosis.
|
12 maanden na aanvang van de studie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Graad en ernst van bijwerkingen
Tijdsspanne: tot 25 maanden
|
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van het combinatieregime te bepalen: orteronel + itraconazol.
De graad en ernst van bijwerkingen worden beoordeeld met behulp van CTCAE v4.0
|
tot 25 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Prostaat Ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Cytochroom P-450 CYP3A-remmers
- Cytochroom P-450 enzymremmers
- Hormoon antagonisten
- Antischimmelmiddelen
- Steroïde syntheseremmers
- 14-alfa-demethylaseremmers
- Itraconazol
Andere studie-ID-nummers
- Itraconazole/Orteronel
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .