골다공증 치료제가 석회성 대동맥 협착증의 진행에 미치는 영향에 관한 연구. (SALTIRE II)

배경 대동맥 협착증은 판막 교두가 점진적으로 석회화되는 판막 심장 질환의 일반적인 원인입니다. 유일하게 가능한 치료법은 대동맥 판막 교체이며 질병 과정을 수정하기 위한 의료 요법을 제공하려는 이전의 시도는 성공적이지 못한 것으로 판명되었습니다.

대동맥 협착증의 병태생리학. 초기 사건은 죽상동맥경화증에서 발생하는 것과 유사한 과정에서 판막을 감싸는 세포에 대한 기계적 손상에 의해 유발되는 것으로 생각됩니다. 그러나 전파 메커니즘은 활성 석회화의 메커니즘일 가능성이 더 높습니다. 이를 뒷받침하기 위해 증가하는 전임상 및 임상 데이터는 골다공증 치료가 뼈의 분해를 방지하여 혈액으로 칼슘이 방출되는 것을 방지하여 혈관의 칼슘 침착(석회화)을 줄일 수 있음을 나타냅니다. 따라서 이러한 제제는 대동맥 협착증에 대한 새로운 치료법으로서 상당한 가능성을 가지고 있습니다.

대동맥 협착증에서의 데노수맙 데노수맙은 파골세포라고 불리는 뼈 세포가 뼈를 분해하여 혈액으로 칼슘을 방출하는 것을 방지하는 약물입니다. 이러한 이유로 골다공증 치료에 사용됩니다. 그것은 뼈에서 칼슘 방출을 조절하는 데 중요하다고 생각되는 특정 경로에서 작동합니다. 이 경로 내에서 결함을 갖도록 조작된 마우스는 뼈 분해 및 혈관 석회화가 증가한 것으로 밝혀졌습니다. 또한 대동맥 판막 질환 환자에서 이 경로의 역할을 평가하기 위한 두 가지 연구가 있었습니다. 두 연구 모두 이 경로 내에서 변경된 조절을 입증했습니다.

대동맥 협착증의 비스포스포네이트 비스포스포네이트는 골다공증 치료에 널리 사용되는 약물 그룹이며 파골 세포에 의한 뼈 분해를 예방합니다. 그들은 또한 혈관과 대동맥 판막의 석회화를 지속적으로 감소시켜 중요한 심혈관 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이것은 부분적으로 뼈 분해를 억제한 결과인 것으로 보이지만 대동맥 협착증의 초기 단계와 관련된 주요 염증 물질의 생성을 감소시킨 결과이기도 합니다. 우리는 골다공증 관리에 일반적으로 사용되는 비스포스포네이트인 알렌드론산을 사용할 계획입니다.

대동맥 협착증에서 PET CT 스캐닝. 18F-NaF(Sodium Fluoride)는 새롭게 석회화가 진행되는 부위에 우선적으로 결합하여 방사선을 방출하는 생화학적 화합물입니다. 컴퓨터 단층촬영(CT)과 함께 사용하면 국소화할 수 있습니다. 이런 식으로 우리는 대동맥 판막에서 새롭게 발전하는 석회화 영역을 식별할 수 있습니다.

우리 기관의 이전 연구에서 우리는 대동맥 판막에서 18F-NaF 흡수를 정량화할 수 있고 질병 심각도가 증가함에 따라 활동이 점진적으로 증가한다는 것을 입증했습니다. 우리는 1년째에 기준선 18F-NaF 흡수가 대동맥 판막 석회화의 진행에 대한 강력한 예측 인자로 나타났음을 발견했습니다. 2년 추적 데이터 분석 후, 18F-NaF는 대동맥 판막 교체 및 심혈관 사망률의 독립적인 예측 인자로 나타났습니다.

따라서 이러한 발견으로 인해 우리는 다음을 제안하게 되었습니다.

1. 석회화는 대동맥 협착증 진행의 핵심 동인입니다.
2. 데노수맙과 비포스포네이트를 사용하여 석회화 활동을 줄이고자 합니다.
3. 우리는 이것이 18F-NaF 신호와 심초음파 및 CT에서 질병 진행을 감소시킬 것이라고 예측합니다.

연구 설계 이것은 대동맥 협착증 환자를 대상으로 데노수맙과 알렌드론산에 대한 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험이 될 것입니다.

연구 모집단 및 무작위화

비류마티스성 석회화 대동맥 협착증 환자 총 170명 모집을 목표로 하고 있습니다.

20명의 환자는 스캔-재스캔 재현성 연구에만 참여합니다. 무작위화 단계로 진행하지 않습니다.

나머지 150명의 환자 중 75명의 피험자는 6개월마다 피하 데노수맙 60mg(n=50) 또는 일치하는 위약(n=25)에 무작위 배정(2:1)됩니다. 추가 75명은 일주일에 한 번 경구용 알렌드로네이트 70mg(n=50) 또는 일치하는 위약(n=25)에 무작위 배정(2:1)됩니다.

평가 및 후속 조치

모든 피험자는 기준선에서 그리고 매 6개월마다 표준화된 임상 평가를 받게 됩니다. 데이터는 증상 상태, 시험 안전성 종점, 일상적인 생화학적 프로파일링, 바이오마커, 삶의 질 설문지 및 심전도와 관련하여 수집됩니다.

대동맥 협착 중증도는 재현성을 최대화하기 위해 한 명의 전담 소노그래퍼가 수행하는 심초음파 검사로 기준선과 6개월마다 평가됩니다. 중증도는 최고 및 평균 대동맥 판막 압력 구배를 사용하여 평가됩니다(이 기술은 대동맥 협착증 중증도를 모니터링하는 데 사용됩니다. 대동맥 판막을 가로지르는 압력 구배가 높을수록 협착이 더 심해집니다). 또한 대동맥 판막 면적과 석회화 점수도 계산합니다.

PET CT 및 CT 칼슘 점수.

둘 다 결합된 PET 및 128-다중 검출기 CT 스캐너(Biograph 128, Siemens)를 사용하여 수행됩니다.

CT 칼슘 점수는 판막의 칼슘 양을 측정하고 기준선, 6개월 및 2년에 평가됩니다. 심초음파와 함께 질병의 중증도 및 진행에 대한 추가 마커 역할을 합니다. 심장 박동수가 >65/분인 사람은 안전하다고 판단되는 경우 심박수(베타 차단제)를 투여합니다. 그런 다음 숨을 참는 동안 대동맥 판막 영역을 스캔합니다.

18F-NaF PET 흡수는 판막 석회화 활동에 대한 중재의 초기 영향을 평가하기 위해 기준선 및 6개월에 측정됩니다. PET 이미지 자체는 방사선이 어디서 오는지 알려주지 않기 때문에 해석하기 어렵습니다. 이러한 이유로 PET는 대동맥 판막의 이미지를 제공하는 CT와 함께 수행되어야 합니다. 두 이미지를 겹쳐서 'PET 신호'의 출처를 식별할 수 있습니다.

최적의 영상 품질을 보장하기 위해 환자는 스캔 전 48시간 동안 고지방, 저탄수화물 식단을 준수해야 합니다. 그런 다음 피험자는 18F-NaF 추적자를 주입할 수 있도록 캐뉼라를 삽입합니다. 그런 다음 이미징 스위트로 옮기기 전에 트레이서가 밸브에 도달할 수 있도록 60분 동안 조용한 환경에서 휴식을 취합니다. >65/분의 심박수를 가진 사람은 적합하고 안전하다고 판단되면 베타 차단을 받게 됩니다. 이것은 심장 CT에서 일상적인 관행입니다. 정찰 CT는 PET 및 CT 스캐너의 최적 정렬을 허용하기 위해 수행됩니다(그래서 우리는 감지하는 방사선이 대동맥 판막에서 나오는지 확인할 수 있습니다). 그런 다음 환자는 PET 데이터를 얻을 수 있도록 30분 동안 가만히 누워 있어야 합니다.

마지막으로 대동맥 판막의 'CT 혈관 조영술'을 시행합니다. 여기에는 대동맥에 방사선 불투명 염료를 주입한 후 이미지 획득이 포함됩니다. 이것은 다시 PET 신호의 보다 정확한 위치 파악을 가능하게 합니다.

추가 20명의 환자는 18F-NaF PET 신호의 스캔-재스캔 재현성을 조사하기 위해 기준선 스캔 2주 이내에 반복 PET/CT 영상화를 받게 됩니다. 그들은 방사선 피폭 증가를 피하기 위해 이 단계를 넘어서는 실험을 진행하지 않을 것입니다.