Studio che indaga l'effetto dei farmaci usati per trattare l'osteoporosi sulla progressione della stenosi aortica calcifica. (SALTIRE II)

BACKGROUND La stenosi aortica è una causa comune di cardiopatia valvolare in cui le cuspidi valvolari diventano progressivamente calcificate. L'unico trattamento disponibile è la sostituzione della valvola aortica e precedenti tentativi di fornire terapie mediche per modificare il processo patologico si sono rivelati infruttuosi.

Fisiopatologia della stenosi aortica. Si ritiene che l'evento iniziale sia causato da un danno meccanico alle cellule che rivestono la valvola in un processo simile a quello che si verifica nell'aterosclerosi. Tuttavia è più probabile che il meccanismo di propagazione sia quello della calcificazione attiva. A sostegno di ciò, un numero crescente di dati preclinici e clinici indica che i trattamenti per l'osteoporosi, che agiscono prevenendo la rottura delle ossa e quindi il rilascio di calcio nel sangue, possono ridurre la deposizione di calcio (calcificazione) dei vasi sanguigni. Questi agenti sono quindi molto promettenti come nuove terapie per la stenosi aortica.

Denosumab nella stenosi aortica Denosumab è un farmaco che impedisce alle cellule ossee chiamate osteoclasti di abbattere l'osso e rilasciare calcio nel sangue. Per questo motivo è usato per curare l'osteoporosi. Funziona su un percorso specifico che riteniamo importante nella regolazione del rilascio di calcio dalle ossa. È stato riscontrato che i topi ingegnerizzati con difetti all'interno di questo percorso hanno un aumento della disgregazione ossea e della calcificazione dei vasi sanguigni. Inoltre ci sono stati due studi per valutare il ruolo di questo percorso nei pazienti con malattia della valvola aortica. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato una regolazione alterata all'interno di questo percorso

I bifosfonati nella stenosi aortica I bifosfonati sono un gruppo di farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento dell'osteoporosi e prevengono anche la disgregazione ossea da parte degli osteoclasti. Hanno anche dimostrato di avere importanti effetti cardiovascolari con una consistente riduzione della calcificazione dei vasi sanguigni e della valvola aortica. Questo in parte sembra essere una conseguenza della loro inibizione della disgregazione ossea, ma anche della riduzione della produzione di sostanze infiammatorie chiave implicate nelle prime fasi della stenosi aortica. Abbiamo in programma di utilizzare l'acido alendronico che è un bifosfonato comunemente usato nella gestione dell'osteoporosi.

Scansione PET CT nella stenosi aortica. 18F-NaF (fluoruro di sodio) è un composto biochimico che si lega preferenzialmente alle regioni di calcificazione di recente sviluppo ed emette radiazioni. Se utilizzato in combinazione con la tomografia computerizzata (TC) ne consente la localizzazione. In questo modo siamo in grado di identificare aree di calcificazione di recente sviluppo su una valvola aortica.

In studi precedenti nel nostro istituto, abbiamo dimostrato di poter quantificare l'assorbimento di 18F-NaF nella valvola aortica e che vi era un progressivo aumento dell'attività con l'aumentare della gravità della malattia. Abbiamo scoperto che a 1 anno, l'assorbimento basale di 18F-NaF è emerso come un potente predittore della progressione della calcificazione della valvola aortica. Dopo l'analisi dei dati di follow-up a 2 anni, il 18F-NaF è emerso come predittore indipendente di sostituzione della valvola aortica e mortalità cardiovascolare

Pertanto questi risultati ci hanno portato a proporlo

1. La calcificazione è il fattore chiave per la progressione della stenosi aortica
2. Vogliamo ridurre l'attività di calcificazione utilizzando Denosumab e bifosfonati
3. Prevediamo che ciò ridurrà il segnale 18F-NaF e la progressione della malattia all'ecocardiografia e alla TC.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo sarà uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di denosumab e acido alendronico in pazienti con stenosi aortica.

Popolazione in studio e randomizzazione

Miriamo a reclutare 170 pazienti in totale con stenosi aortica calcifica non reumatica.

20 pazienti parteciperanno solo a studi di riproducibilità scan-rescan. Non procederanno alla fase di randomizzazione.

Dei rimanenti 150 pazienti, 75 soggetti saranno randomizzati (2:1) a denosumab 60 mg per via sottocutanea (n=50) o placebo abbinato (n=25) ogni 6 mesi; e altri 75 saranno randomizzati (2:1) ad alendronato orale 70 mg (n=50) o placebo abbinato (n=25) una volta alla settimana

Valutazione e follow-up

Tutti i soggetti saranno sottoposti a una valutazione clinica standardizzata al basale e ogni sei mesi. I dati saranno raccolti rispetto allo stato sintomatico, agli endpoint di sicurezza dello studio, al profilo biochimico di routine, ai biomarcatori, ai questionari sulla qualità della vita e all'elettrocardiografia.

La gravità della stenosi aortica sarà valutata al basale e ogni 6 mesi mediante ecocardiografia eseguita da un unico ecografista dedicato per massimizzare la riproducibilità. La gravità sarà valutata utilizzando i gradienti di pressione della valvola aortica di picco e media (questa tecnica viene utilizzata per monitorare la gravità della stenosi aortica; maggiore è il gradiente di pressione attraverso la valvola aortica, più grave è il restringimento). Calcoleremo anche l'area della valvola aortica e il punteggio di calcificazione.

Punteggio del calcio PET CT e CT.

Entrambi saranno eseguiti utilizzando uno scanner combinato PET e 128-TC multidetettore (Biograph 128, Siemens).

Il punteggio del calcio CT misura la quantità di calcio nella valvola e sarà valutato al basale, 6 mesi e 2 anni. Agirà come indicatore aggiuntivo della gravità e della progressione della malattia insieme all'ecocardiografia. Quelli con una frequenza cardiaca di> 65 / min riceveranno farmaci che rallentano il cuore (beta bloccanti) se ritenuti sicuri. La regione della valvola aortica verrà quindi scansionata durante un trattenimento del respiro.

L'assorbimento di 18F-NaF PET sarà misurato al basale e 6 mesi per valutare l'impatto precoce dell'intervento sull'attività di calcificazione valvolare. Le immagini PET da sole sono difficili da interpretare in quanto non ti dicono da dove proviene la radiazione. Per questo motivo la PET deve essere eseguita insieme alla TC che ci fornisce immagini della valvola aortica. Sovrapponendo le due immagini siamo in grado di identificare da dove proviene il 'segnale PET'.

Per garantire una qualità dell'immagine ottimale, i pazienti dovranno attenersi a una dieta ricca di grassi e povera di carboidrati per 48 ore prima della scansione. Il soggetto verrà quindi incannulato per consentire l'iniezione del tracciante 18F-NaF. Riposeranno quindi in un ambiente silenzioso per 60 minuti per consentire al tracciante di raggiungere la valvola prima del trasferimento alla suite di imaging. A quelli con una frequenza cardiaca >65/min verrà somministrato il beta-blocco se ritenuto idoneo e sicuro. Questa è una pratica di routine nella TC cardiaca. Verrà eseguita una TC scout per consentire l'allineamento ottimale degli scanner PET e TC (così possiamo essere sicuri che la radiazione che stiamo rilevando provenga dalla valvola aortica). Al paziente verrà quindi chiesto di rimanere fermo per 30 minuti in modo che i dati PET possano essere acquisiti.

Infine verrà eseguito un 'angiogramma TC' della valvola aortica. Ciò comporta l'acquisizione dell'immagine dopo l'iniezione di un colorante radio opaco nell'aorta. Ciò consente ancora una volta una localizzazione più accurata del nostro segnale PET.

Gli altri venti pazienti saranno sottoposti solo a ripetute immagini PET/TC entro 2 settimane dalla loro scansione di riferimento per studiare la riproducibilità della scansione-ripetizione del segnale PET 18F-NaF. Non procederanno con il processo oltre questa fase per evitare di affrontare una maggiore esposizione alle radiazioni.