Estudio que investiga el efecto de los fármacos utilizados para tratar la osteoporosis en la progresión de la estenosis aórtica calcificada. (SALTIRE II)

ANTECEDENTES La estenosis aórtica es una causa común de enfermedad cardíaca valvular en la que las cúspides de las válvulas se calcifican progresivamente. El único tratamiento disponible es el reemplazo de la válvula aórtica y los intentos anteriores de proporcionar terapias médicas para modificar el proceso de la enfermedad han resultado infructuosos.

Fisiopatología de la estenosis aórtica. Se cree que el evento iniciador es causado por daño mecánico a las células que recubren la válvula en un proceso similar al que ocurre en la aterosclerosis. Sin embargo, es más probable que el mecanismo de propagación sea el de la calcificación activa. En apoyo de esto, un creciente cuerpo de datos preclínicos y clínicos indica que los tratamientos para la osteoporosis, que funcionan al prevenir la descomposición del hueso y, por lo tanto, la liberación de calcio en la sangre, pueden reducir la deposición de calcio (calcificación) de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, estos agentes son muy prometedores como nuevas terapias para la estenosis aórtica.

Denosumab en la estenosis aórtica Denosumab es un fármaco que evita que las células óseas llamadas osteoclastos descompongan el hueso y liberen calcio en la sangre. Por esta razón se utiliza para tratar la osteoporosis. Funciona en una vía específica que creemos que es importante para regular la liberación de calcio de los huesos. Se descubrió que los ratones diseñados con defectos dentro de esta vía tenían una mayor descomposición ósea y calcificación de los vasos sanguíneos. Además, se han realizado dos estudios para evaluar el papel de esta vía en pacientes con enfermedad de la válvula aórtica. Ambos estudios también han demostrado una regulación alterada dentro de esta vía.

Bisfosfonatos en la estenosis aórtica Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento de la osteoporosis y también previenen la degradación ósea por parte de los osteoclastos. También se ha demostrado que tienen importantes efectos cardiovasculares con una reducción constante de la calcificación de los vasos sanguíneos y la válvula aórtica. En parte, esto parece ser una consecuencia de su inhibición de la descomposición ósea, pero también de la reducción de la producción de sustancias inflamatorias clave implicadas en las primeras etapas de la estenosis aórtica. Planeamos usar ácido alendrónico, que es un bisfosfonato comúnmente utilizado en el tratamiento de la osteoporosis.

Exploración PET CT en la estenosis aórtica. El 18F-NaF (fluoruro de sodio) es un compuesto bioquímico que se une preferentemente a regiones de calcificación en desarrollo reciente y emite radiación. Cuando se utiliza en combinación con la tomografía computarizada (TC), permite localizarla. De esta manera, podemos identificar áreas de calcificación de nuevo desarrollo en una válvula aórtica.

En estudios previos en nuestra institución, demostramos que podíamos cuantificar la captación de 18F-NaF en la válvula aórtica y que había un aumento progresivo de la actividad a medida que aumentaba la gravedad de la enfermedad. Encontramos que al cabo de 1 año, la captación de 18F-NaF inicial surgió como un poderoso predictor de la progresión de la calcificación de la válvula aórtica. Tras el análisis de los datos de seguimiento de 2 años, el 18F-NaF surgió como un predictor independiente de reemplazo de válvula aórtica y mortalidad cardiovascular

Por lo tanto, estos hallazgos nos han llevado a proponer que

1. La calcificación es el factor clave de la progresión de la estenosis aórtica
2. Queremos reducir la actividad de calcificación utilizando Denosumab y Bifosfonatos
3. Predecimos que esto reducirá la señal de 18F-NaF y la progresión de la enfermedad en la ecocardiografía y la TC.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este será un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de denosumab y ácido alendrónico en pacientes con estenosis aórtica.

Población de estudio y aleatorización

Nuestro objetivo es reclutar 170 pacientes en total con estenosis aórtica calcificada no reumática.

20 pacientes solo participarán en estudios de reproducibilidad scan-rescan. No pasarán a la etapa de aleatorización.

De los 150 pacientes restantes, 75 sujetos serán aleatorizados (2:1) para recibir 60 mg de denosumab por vía subcutánea (n=50) o placebo equivalente (n=25) cada 6 meses; y otros 75 serán aleatorizados (2:1) para recibir alendronato oral de 70 mg (n=50) o placebo equivalente (n=25) una vez a la semana

Evaluación y seguimiento

Todos los sujetos se someterán a una evaluación clínica estandarizada al inicio del estudio y cada seis meses. Se recopilarán datos con respecto al estado sintomático, los criterios de valoración de seguridad del ensayo, perfiles bioquímicos de rutina, biomarcadores, cuestionarios de calidad de vida y electrocardiografía.

La gravedad de la estenosis aórtica se evaluará al inicio y cada 6 meses mediante ecocardiografía realizada por un solo ecografista dedicado para maximizar la reproducibilidad. La gravedad se evaluará utilizando los gradientes de presión de la válvula aórtica máxima y media (esta técnica se utiliza para controlar la gravedad de la estenosis aórtica; cuanto mayor sea el gradiente de presión a través de la válvula aórtica, más grave será el estrechamiento). También calcularemos el área de la válvula aórtica y la puntuación de calcificación.

PET CT y puntuación de calcio CT.

Ambos se realizarán mediante un escáner combinado de PET y TC multidetector 128 (Biograph 128, Siemens).

La puntuación de calcio por TC mide la cantidad de calcio en la válvula y se evaluará al inicio del estudio, a los 6 meses ya los 2 años. Actuará como un marcador adicional de la gravedad y progresión de la enfermedad junto con la ecocardiografía. Aquellos con una frecuencia cardíaca de >65 latidos por minuto recibirán medicamentos para desacelerar el ritmo cardíaco (bloqueadores beta) si se considera seguro. Luego se explorará la región de la válvula aórtica durante una contención de la respiración.

La captación de PET con 18F-NaF se medirá al inicio y a los 6 meses para evaluar el impacto temprano de la intervención en la actividad de calcificación valvular. Las imágenes de PET por sí solas son difíciles de interpretar ya que no le dicen de dónde proviene la radiación. Por este motivo es necesario realizar la PET junto con la TC que nos da imágenes de la válvula aórtica. Al superponer las dos imágenes, podemos identificar de dónde se origina la 'señal PET'.

Para garantizar una calidad de imagen óptima, los pacientes deberán seguir una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos durante las 48 horas previas a la exploración. A continuación, se canulará al sujeto para permitir la inyección del marcador 18F-NaF. Luego descansarán en un ambiente tranquilo durante 60 minutos para permitir que el trazador llegue a la válvula antes de transferirlo a la sala de imágenes. Aquellos con una frecuencia cardíaca de >65 latidos por minuto recibirán betabloqueo si se considera adecuado y seguro. Esta es una práctica habitual en la TC cardiaca. Se realizará una tomografía computarizada exploradora para permitir la alineación óptima de los escáneres PET y CT (para que podamos estar seguros de que la radiación que estamos detectando proviene de la válvula aórtica). Luego se le pedirá al paciente que se quede quieto durante 30 minutos para que se puedan adquirir los datos de PET.

Finalmente, se realizará un 'angiograma por TC' de la válvula aórtica. Esto implica la adquisición de imágenes después de la inyección de un tinte radiopaco en la aorta. Esto nuevamente permite una localización más precisa de nuestra señal PET.

Los veinte pacientes adicionales solo se someterán a imágenes de PET/CT repetidas dentro de las 2 semanas posteriores a su exploración inicial para investigar la reproducibilidad de exploración y reexploración de la señal PET de 18F-NaF. No continuarán con el ensayo más allá de esta etapa para evitar enfrentar una mayor exposición a la radiación.