Studie som undersøker effekten av medikamenter som brukes til å behandle osteoporose på progresjonen av kalsifisk aortastenose. (SALTIRE II)

BAKGRUNN Aortastenose er en vanlig årsak til hjerteklaffsykdom der klaffekantene blir progressivt forkalket. Den eneste tilgjengelige behandlingen er aortaklafferstatning, og tidligere forsøk på å gi medisinske terapier for å modifisere sykdomsprosessen har vist seg mislykket.

Patofysiologi ved aortastenose. Den initierende hendelsen antas å være forårsaket av mekanisk skade på cellene i ventilen i en prosess som ligner på den som oppstår ved aterosklerose. Imidlertid er det mer sannsynlig at forplantningsmekanismen er aktiv forkalkning. Til støtte for dette indikerer en voksende mengde prekliniske og kliniske data at behandlinger for osteoporose, som virker ved å forhindre nedbryting av bein og dermed kalsiumfrigjøring til blodet, kan redusere kalsiumavsetning (forkalkning) av blodårene. Disse midlene har derfor et betydelig løfte som nye terapier for aortastenose.

Denosumab ved aortastenose Denosumab er et medikament som hindrer benceller kalt osteoklaster fra å bryte ned bein og frigjøre kalsium til blodet. Av denne grunn brukes det til å behandle osteoporose. Det fungerer på en spesifikk vei som vi mener er viktig for å regulere kalsiumfrigjøring fra bein. Mus konstruert med defekter innenfor denne banen ble funnet å ha økt bennedbrytning og forkalkning av blodkar. Videre har det vært to studier for å vurdere rollen til denne veien hos pasienter med aortaklaffsykdom. Begge studiene har også vist endret regulering innenfor denne veien

Bisfosfonater ved aortastenose Bisfosfonater er en gruppe medikamenter som er mye brukt for behandling av osteoporose og forhindrer også bennedbrytning av osteoklaster. De har også vist seg å ha viktige kardiovaskulære effekter med en konsekvent reduksjon i forkalkning av blodårer og aortaklaffen. Dette ser delvis ut til å være en konsekvens av deres hemming av bennedbrytning, men også ved å redusere produksjonen av viktige inflammatoriske stoffer involvert i de tidlige stadiene av aortastenose. Vi planlegger å bruke alendronsyre som er et bisfosfonat som vanligvis brukes i behandlingen av osteoporose.

PET CT-skanning ved aortastenose. 18F-NaF (natriumfluorid) er en biokjemisk forbindelse som fortrinnsvis binder seg til områder med nyutviklet forkalkning og sender ut stråling. Når den brukes i kombinasjon med computertomografi (CT) kan den lokaliseres. På denne måten er vi i stand til å identifisere områder med nylig utviklede forkalkning på en aortaklaff.

I tidligere studier i vår institusjon viste vi at vi kunne kvantifisere 18F-NaF-opptak i aortaklaffen og at det var en progressiv økning i aktivitet med økende sykdomsgrad. Vi fant at ved 1 år dukket baseline 18F-NaF-opptaket opp som en kraftig prediktor for progresjonen i aortaklaffforkalkning. Etter analyse av 2 års oppfølgingsdata, dukket 18F-NaF opp som en uavhengig prediktor for aortaklafferstatning og kardiovaskulær dødelighet

Derfor har disse funnene ført til at vi foreslår det

1. Forkalkning er nøkkeldriveren til progresjon av aortastenose
2. Vi ønsker å redusere forkalkningsaktiviteten ved å bruke Denosumab og bifosfonater
3. Vi spår at dette vil redusere 18F-NaF-signalet og sykdomsprogresjon på ekkokardiografi og CT.

STUDIEDESIGN Dette vil være en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollstudie av denosumab og alendronsyre hos pasienter med aortastenose.

Studiepopulasjon og randomisering

Vi tar sikte på å rekruttere totalt 170 pasienter med ikke-reumatisk kalsifisk aortastenose.

20 pasienter vil kun delta i reproduserbarhetsstudier med skanning og reskanning. De vil ikke gå videre til randomiseringsstadiet.

Av de resterende 150 pasientene vil 75 forsøkspersoner bli randomisert (2:1) til enten subkutan denosumab 60 mg (n=50) eller matchet placebo (n=25) hver 6. måned; og ytterligere 75 vil randomiseres (2:1) til oral alendronat 70 mg (n=50) eller matchet placebo (n=25) en gang ukentlig

Vurdering og oppfølging

Alle forsøkspersoner vil gjennomgå en standardisert klinisk vurdering ved baseline og hver sjette måned. Data vil bli samlet inn med hensyn til symptomatisk status, studiens sikkerhetsendepunkter, rutinemessig biokjemisk profilering, biomarkører, livskvalitetsspørreskjemaer og elektrokardiografi.

Alvorlighetsgraden av aortastenose vil bli vurdert ved baseline og hver 6. måned ved ekkokardiografi utført av en enkelt, dedikert sonograf for å maksimere reproduserbarheten. Alvorlighetsgraden vil bli vurdert ved å bruke topp- og gjennomsnittlig trykkgradienter i aortaklaffen (denne teknikken brukes til å overvåke alvorlighetsgraden av aortastenose; jo høyere trykkgradient over aortaklaffen, desto mer alvorlig er innsnevringen). Vi vil også beregne aortaklaffarealet og forkalkningsskåren.

PET CT og CT kalsium scoring.

Begge vil bli utført ved bruk av en kombinert PET og 128-multidetektor CT-skanner (Biograph 128, Siemens).

CT-kalsiumscoring måler mengden kalsium i klaffen og vil bli vurdert ved baseline, 6 måneder og 2 år. Det vil fungere som en ekstra markør for sykdommens alvorlighetsgrad og progresjon sammen med ekkokardiografi. De med en hjertefrekvens på >65 /min vil få hjertebremsende medisiner (betablokkere) hvis de anses som trygge. Området av aortaklaffen vil deretter bli skannet under et pustestopp.

18F-NaF PET-opptak vil bli målt ved baseline og 6 måneder for å vurdere den tidlige effekten av intervensjonen på klaffeforkalkningsaktivitet. PET-bilder alene er vanskelige å tolke da de ikke forteller deg hvor strålingen kommer fra. Av denne grunn må PET utføres sammen med CT som gir oss bilder av aortaklaffen. Ved å legge de to bildene over hverandre kan vi identifisere hvor 'PET-signalet' kommer fra.

For å sikre optimal bildekvalitet vil pasienter bli pålagt å følge en diett med mye fett og lavt karbohydrat i 48 timer før skanningen. Emnet vil deretter bli kanylert for å muliggjøre injeksjon av 18F-NaF-sporstoffet. De vil deretter hvile i rolige omgivelser i 60 minutter for å gjøre det mulig for sporstoffet å nå ventilen før de overføres til bildebehandlingssuiten. De med hjertefrekvens >65/min vil få betablokkade dersom det anses egnet og trygt. Dette er rutinepraksis ved hjerte-CT. En speider-CT vil bli utført for å tillate optimal justering av PET- og CT-skannere (slik at vi kan være sikre på at strålingen vi oppdager kommer fra aortaklaffen). Pasienten vil da bli bedt om å ligge stille i 30 minutter slik at PET-dataene kan innhentes.

Til slutt vil et 'CT-angiogram' bli utført av aortaklaffen. Dette innebærer bildeopptak etter injeksjon av et radiougjennomsiktig fargestoff i aorta. Dette tillater igjen mer nøyaktig lokalisering av PET-signalet vårt.

De ytterligere tjue pasientene vil kun gjennomgå gjentatt PET/CT-avbildning innen 2 uker etter baselineskanningen for å undersøke reproduserbarheten av skanning-reskanning av 18F-NaF PET-signalet. De vil ikke fortsette med rettssaken utover dette stadiet for å unngå å møte økt strålingseksponering.