Studie zkoumající účinek léků používaných k léčbě osteoporózy na progresi kalcifikované aortální stenózy. (SALTIRE II)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Aortální stenóza je běžnou příčinou chlopenního srdečního onemocnění, při kterém se hrbolky chlopně progresivně kalcifikují. Jedinou dostupnou léčbou je náhrada aortální chlopně a předchozí pokusy o poskytnutí léčebných terapií k modifikaci procesu onemocnění se ukázaly jako neúspěšné.

Patofyziologie aortální stenózy. Předpokládá se, že iniciační událost je způsobena mechanickým poškozením buněk lemujících chlopeň v procesu podobném tomu, který se vyskytuje u aterosklerózy. Mechanismus šíření je však pravděpodobnější u aktivní kalcifikace. Na podporu toho rostoucí množství předklinických a klinických údajů naznačuje, že léčba osteoporózy, která působí tak, že brání rozpadu kostí, a tím i uvolňování vápníku do krve, může snížit ukládání vápníku (kalcifikaci) krevních cév. Tyto látky jsou proto velmi slibné jako nové terapie aortální stenózy.

Denosumab u aortální stenózy Denosumab je lék, který zabraňuje kostním buňkám zvaným osteoklasty odbourávat kost a uvolňovat vápník do krve. Z tohoto důvodu se používá k léčbě osteoporózy. Funguje na specifické dráze, o které se domníváme, že je důležitá při regulaci uvolňování vápníku z kostí. Bylo zjištěno, že myši s defekty v této dráze mají zvýšený rozpad kostí a kalcifikaci krevních cév. Dále byly provedeny dvě studie k posouzení role této dráhy u pacientů s onemocněním aortální chlopně. Obě studie také prokázaly změněnou regulaci v rámci této dráhy

Bisfosfonáty u aortální stenózy Bisfosfonáty jsou skupinou léků široce používaných k léčbě osteoporózy a také zabraňují rozpadu kosti osteoklasty. Bylo také prokázáno, že mají důležité kardiovaskulární účinky s konzistentním snížením kalcifikace krevních cév a aortální chlopně. Zdá se, že je to částečně důsledek jejich inhibice rozpadu kostí, ale také snížení produkce klíčových zánětlivých látek, které se podílejí na časných stadiích aortální stenózy. Plánujeme použití kyseliny alendronové, což je bisfosfonát běžně používaný při léčbě osteoporózy.

PET CT skenování u aortální stenózy. 18F-NaF (Fluorid sodný) je biochemická sloučenina, která se přednostně váže na oblasti nově vznikající kalcifikace a emituje záření. Při použití v kombinaci s počítačovou tomografií (CT) umožňuje její lokalizaci. Tímto způsobem jsme schopni identifikovat oblasti nově vznikající kalcifikace na aortální chlopni.

V předchozích studiích v naší instituci jsme prokázali, že jsme schopni kvantifikovat vychytávání 18F-NaF v aortální chlopni a že došlo k progresivnímu nárůstu aktivity se zvyšující se závažností onemocnění. Zjistili jsme, že po 1 roce se základní vychytávání 18F-NaF ukázalo jako silný prediktor progrese kalcifikace aortální chlopně. Po analýze údajů z 2letého sledování se 18F-NaF ukázal jako nezávislý prediktor náhrady aortální chlopně a kardiovaskulární mortality

Proto nás tato zjištění vedla k tomu, abychom to navrhli

1. Kalcifikace je klíčovým faktorem progrese aortální stenózy
2. Chceme snížit kalcifikační aktivitu pomocí denosumabu a bifosfonátů
3. Předpokládáme, že to sníží signál 18F-NaF a progresi onemocnění na echokardiografii a CT.

NÁVRH STUDIE Toto bude dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie denosumabu a kyseliny alendronové u pacientů s aortální stenózou.

Studijní populace a randomizace

Naším cílem je získat celkem 170 pacientů s nerevmatickou kalcifikační aortální stenózou.

20 pacientů se zúčastní pouze studií reprodukovatelnosti skenování a opětovného skenování. Nepůjdou do fáze randomizace.

Ze zbývajících 150 pacientů bude 75 subjektů randomizováno (2:1) buď na subkutánní denosumab 60 mg (n=50) nebo odpovídající placebo (n=25) každých 6 měsíců; a dalších 75 bude randomizováno (2:1) k perorálnímu alendronátu 70 mg (n=50) nebo odpovídajícímu placebu (n=25) jednou týdně

Posouzení a sledování

Všechny subjekty podstoupí standardizované klinické hodnocení na začátku a každých šest měsíců. Budou shromažďována data s ohledem na symptomatický stav, bezpečnostní koncové body studie, rutinní biochemické profilování, biomarkery, dotazníky kvality života a elektrokardiografii.

Závažnost aortální stenózy bude posouzena na začátku a každých 6 měsíců echokardiografií, kterou provede jeden specializovaný sonografista, aby se maximalizovala reprodukovatelnost. Závažnost bude hodnocena pomocí vrcholových a středních tlakových gradientů aortální chlopně (tato technika se používá k monitorování závažnosti aortální stenózy; čím vyšší je tlakový gradient na aortální chlopni, tím závažnější je zúžení). Spočítáme také plochu aortální chlopně a skóre kalcifikace.

PET CT a CT kalciové skóre.

Obojí bude provedeno pomocí kombinovaného PET a 128-multidetektorového CT skeneru (Biograph 128, Siemens).

Kalciové skóre CT měří množství vápníku ve chlopni a bude hodnoceno na začátku, 6 měsíců a 2 roky. Spolu s echokardiografií bude působit jako další marker závažnosti a progrese onemocnění. Těm, kteří mají srdeční frekvenci > 65/min, budou podány léky na zpomalení srdce (betablokátory), pokud to bude považováno za bezpečné. Oblast aortální chlopně bude poté skenována během zadržení dechu.

Absorpce 18F-NaF PET bude měřena na začátku a po 6 měsících, aby se vyhodnotil časný dopad intervence na kalcifikační aktivitu chlopní. Snímky PET samy o sobě je obtížné interpretovat, protože vám neřeknou, odkud záření pochází. Z tohoto důvodu je třeba PET provádět spolu s CT, které nám poskytuje snímky aortální chlopně. Položením těchto dvou snímků jsme schopni identifikovat, odkud pochází „PET signál“.

Aby byla zajištěna optimální kvalita obrazu, pacienti budou muset dodržovat dietu s vysokým obsahem tuku a nízkým obsahem sacharidů po dobu 48 hodin před skenováním. Subjektu bude poté zavedena kanyla, aby se umožnila injekce indikátoru 18F-NaF. Poté budou odpočívat v tichém prostředí po dobu 60 minut, aby umožnily indikátoru dosáhnout ventilu před přenosem do zobrazovací jednotky. Osobám se srdeční frekvencí >65/min bude podána beta-blokáda, pokud to bude považováno za vhodné a bezpečné. Toto je rutinní praxe v CT srdce. Provede se průzkumné CT, aby se umožnilo optimální seřízení PET a CT skenerů (takže si můžeme být jisti, že záření, které detekujeme, pochází z aortální chlopně). Poté bude pacient požádán, aby 30 minut klidně ležel, aby bylo možné získat data PET.

Nakonec bude proveden „CT angiogram“ aortální chlopně. To zahrnuje získání obrazu po injekci radioopakního barviva do aorty. To opět umožňuje přesnější lokalizaci našeho PET signálu.

Dalších dvacet pacientů podstoupí opakované PET/CT zobrazení pouze do 2 týdnů od jejich základního skenování, aby se prozkoumala reprodukovatelnost skenu a opětovného skenování signálu 18F-NaF PET. Po této fázi nebudou pokračovat ve zkoušce, aby se vyhnuli zvýšené radiaci.