Estudo Investigando o Efeito de Drogas Usadas para Tratar a Osteoporose na Progressão da Estenose Aórtica Calcificada. (SALTIRE II)

ANTECEDENTES A estenose aórtica é uma causa comum de doença cardíaca valvular em que as cúspides das válvulas tornam-se progressivamente calcificadas. O único tratamento disponível é a substituição da válvula aórtica e as tentativas anteriores de fornecer terapias médicas para modificar o processo da doença não tiveram sucesso.

Fisiopatologia da Estenose Aórtica. Acredita-se que o evento inicial seja causado por dano mecânico às células que revestem a válvula em um processo semelhante ao que ocorre na aterosclerose. No entanto, é mais provável que o mecanismo de propagação seja o da calcificação ativa. Em apoio a isso, um crescente corpo de dados pré-clínicos e clínicos indica que os tratamentos para a osteoporose, que funcionam impedindo a quebra do osso e, portanto, a liberação de cálcio no sangue, podem reduzir a deposição de cálcio (calcificação) dos vasos sanguíneos. Esses agentes, portanto, são promissores como novas terapias para estenose aórtica.

Denosumab na estenose aórtica O denosumab é um medicamento que impede que as células ósseas chamadas osteoclastos quebrem os ossos e liberem cálcio no sangue. Por esta razão, é usado para tratar a osteoporose. Ele funciona em um caminho específico que acreditamos ser importante na regulação da liberação de cálcio do osso. Camundongos modificados com defeitos dentro desta via apresentaram aumento da degradação óssea e calcificação dos vasos sanguíneos. Além disso, existem dois estudos para avaliar o papel dessa via em pacientes com doença valvar aórtica. Ambos os estudos também demonstraram regulação alterada dentro desta via

Bisfosfonatos na Estenose Aórtica Os bisfosfonatos são um grupo de medicamentos amplamente utilizados no tratamento da osteoporose e também na prevenção da degradação óssea pelos osteoclastos. Eles também demonstraram ter efeitos cardiovasculares importantes com uma redução consistente na calcificação dos vasos sanguíneos e da válvula aórtica. Isso, em parte, parece ser uma consequência da inibição da degradação óssea, mas também da redução da produção de substâncias inflamatórias importantes implicadas nos estágios iniciais da estenose aórtica. Planejamos usar o ácido alendrônico, que é um bisfosfonato comumente usado no tratamento da osteoporose.

PET CT na Estenose Aórtica. O 18F-NaF (Fluoreto de Sódio) é um composto bioquímico que se liga preferencialmente a regiões de calcificação recém-desenvolvida e emite radiação. Quando usado em combinação com Tomografia Computadorizada (TC) permite que seja localizado. Dessa forma, somos capazes de identificar áreas de calcificação recém-desenvolvida em uma válvula aórtica.

Em estudos anteriores em nossa instituição, demonstramos que podíamos quantificar a captação de 18F-NaF na valva aórtica e que havia um aumento progressivo da atividade com o aumento da gravidade da doença. Descobrimos que em 1 ano, a captação basal de 18F-NaF emergiu como um poderoso preditor da progressão da calcificação da válvula aórtica. Após a análise dos dados de acompanhamento de 2 anos, o 18F-NaF emergiu como um preditor independente de substituição da válvula aórtica e mortalidade cardiovascular

Portanto, essas descobertas nos levaram a propor que

1. A calcificação é o principal fator para a progressão da estenose aórtica
2. Queremos reduzir a atividade de calcificação usando Denosumab e Bifosfonatos
3. Prevemos que isso reduzirá o sinal de 18F-NaF e a progressão da doença na ecocardiografia e na TC.

DESENHO DO ESTUDO Este será um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de denosumabe e ácido alendrônico em pacientes com estenose aórtica.

População do estudo e randomização

Nosso objetivo é recrutar 170 pacientes no total com estenose aórtica calcificada não reumática.

20 pacientes participarão apenas de estudos de reprodutibilidade de varredura-rescan. Eles não passarão para a fase de randomização.

Dos 150 pacientes restantes, 75 indivíduos serão randomizados (2:1) para denosumabe 60 mg subcutâneo (n=50) ou placebo correspondente (n=25) a cada 6 meses; e outros 75 serão randomizados (2:1) para alendronato oral 70 mg (n=50) ou placebo correspondente (n=25) uma vez por semana

Avaliação e acompanhamento

Todos os indivíduos serão submetidos a uma avaliação clínica padronizada no início do estudo e a cada seis meses. Os dados serão coletados com relação ao estado sintomático, os endpoints de segurança do estudo, perfil bioquímico de rotina, biomarcadores, questionários de qualidade de vida e eletrocardiografia.

A gravidade da estenose aórtica será avaliada no início e a cada 6 meses por ecocardiografia realizada por um único ultrassonografista dedicado para maximizar a reprodutibilidade. A gravidade será avaliada usando os gradientes de pressão máxima e média da válvula aórtica (essa técnica é usada para monitorar a gravidade da estenose aórtica; quanto maior o gradiente de pressão na válvula aórtica, mais grave é o estreitamento). Também calcularemos a área da válvula aórtica e o escore de calcificação.

PET CT e escore de cálcio CT.

Ambos serão realizados usando um tomógrafo PET combinado com 128 multidetectores (Biograph 128, Siemens).

O escore de cálcio por TC mede a quantidade de cálcio na válvula e será avaliado no início, 6 meses e 2 anos. Ele atuará como um marcador adicional da gravidade e progressão da doença ao lado da ecocardiografia. Aqueles com frequência cardíaca de > 65/min receberão medicação para desacelerar o coração (betabloqueadores), se considerados seguros. A região da válvula aórtica será escaneada durante a suspensão da respiração.

A captação de 18F-NaF PET será medida no início e 6 meses para avaliar o impacto precoce da intervenção na atividade de calcificação valvular. As imagens PET por si só são difíceis de interpretar, pois não informam de onde vem a radiação. Por esse motivo, a PET precisa ser realizada juntamente com a TC, que nos dá imagens da válvula aórtica. Ao sobrepor as duas imagens conseguimos identificar de onde vem o 'sinal PET'.

Para garantir a qualidade de imagem ideal, os pacientes deverão aderir a uma dieta rica em gordura e pobre em carboidratos por 48 horas antes do exame. O sujeito será então canulado para permitir a injeção do traçador 18F-NaF. Eles então descansarão em um ambiente silencioso por 60 minutos para permitir que o traçador alcance a válvula antes de serem transferidos para o conjunto de imagens. Aqueles com frequência cardíaca > 65/min receberão betabloqueio se for considerado adequado e seguro. Esta é uma prática de rotina em TC cardíaca. Uma tomografia computadorizada será realizada para permitir o alinhamento ideal dos scanners PET e CT (para que possamos ter certeza de que a radiação que estamos detectando vem da válvula aórtica). O paciente será solicitado a ficar imóvel por 30 minutos para que os dados PET possam ser adquiridos.

Por fim, será realizada uma 'angiografia por TC' da válvula aórtica. Isso envolve a aquisição de imagens após a injeção de um corante rádio-opaco na aorta. Isso novamente permite uma localização mais precisa do nosso sinal PET.

Os vinte pacientes adicionais serão submetidos apenas à repetição de imagens de PET/CT dentro de 2 semanas de sua varredura de linha de base para investigar a reprodutibilidade de varredura-rescan do sinal 18F-NaF PET. Eles não prosseguirão com o teste além desse estágio para evitar o aumento da exposição à radiação.