Tutkimus, jossa tutkitaan osteoporoosin hoitoon käytettyjen lääkkeiden vaikutusta kalsium-aorttastenoosin etenemiseen. (SALTIRE II)

TAUSTA Aorttastenoosi on yleinen syy läppäsydänsairaudelle, jossa läppänäppäimet kalkkeutuvat asteittain. Ainoa käytettävissä oleva hoitomuoto on aorttaläpän korvaaminen, ja aiemmat yritykset tarjota lääketieteellisiä hoitoja sairauden prosessin muokkaamiseksi ovat osoittautuneet epäonnistuneiksi.

Aorttastenoosin patofysiologia. Alkutapahtuman uskotaan johtuvan venttiiliä vuoraavien solujen mekaanisesta vauriosta prosessissa, joka on samanlainen kuin ateroskleroosissa. Etenemismekanismi on kuitenkin todennäköisemmin aktiivisen kalkkeutumisen mekanismi. Tämän tueksi kasvava määrä prekliinisiä ja kliinisiä tietoja osoittaa, että osteoporoosin hoidot, jotka estävät luun hajoamista ja siten kalsiumin vapautumista vereen, voivat vähentää kalsiumin kertymistä (kalkkeutumista) verisuonissa. Näillä aineilla on siksi huomattava lupaus uusina aorttastenoosin hoitoina.

Denosumabi aorttastenoosissa Denosumabi on lääke, joka estää osteoklasteiksi kutsuttuja luusoluja hajottamasta luuta ja vapauttamasta kalsiumia vereen. Tästä syystä sitä käytetään osteoporoosin hoitoon. Se toimii tietyllä reitillä, jonka uskomme olevan tärkeä kalsiumin vapautumisen säätelyssä luusta. Hiirillä, joilla oli vikoja tällä reitillä, havaittiin lisääntyneen luun hajoaminen ja verisuonten kalkkeutuminen. Lisäksi on tehty kaksi tutkimusta tämän reitin roolin arvioimiseksi potilailla, joilla on aorttaläppäsairaus. Molemmat tutkimukset ovat myös osoittaneet muuttuneen säätelyn tällä polulla

Bisfosfonaatit aorttastenoosissa Bisfosfonaatit ovat joukko lääkkeitä, joita käytetään laajalti osteoporoosin hoitoon ja estävät myös osteoklastien aiheuttamaa luun hajoamista. Niillä on myös osoitettu olevan tärkeitä kardiovaskulaarisia vaikutuksia vähentäen johdonmukaisesti verisuonten ja aorttaläpän kalkkeutumista. Tämä näyttää osittain johtuvan niiden luun hajoamisen estämisestä, mutta myös aorttastenoosin alkuvaiheessa olevien keskeisten tulehdusaineiden tuotannon vähenemisestä. Aiomme käyttää alendronihappoa, joka on osteoporoosin hoidossa yleisesti käytetty bisfosfonaatti.

PET-TT-skannaus aorttastenoosissa. 18F-NaF (natriumfluoridi) on biokemiallinen yhdiste, joka sitoutuu ensisijaisesti äskettäin kehittyviin kalkkeutumiin ja lähettää säteilyä. Kun sitä käytetään yhdessä tietokonetomografian (CT) kanssa, se mahdollistaa sen paikallistamisen. Tällä tavalla pystymme tunnistamaan aorttaläpän äskettäin kehittyviä kalkkeutumia.

Aiemmissa tutkimuksissamme laitoksessamme osoitimme, että pystyimme kvantifioimaan 18F-NaF:n oton aorttaläppässä ja että aktiivisuus lisääntyi asteittain sairauden vakavuuden lisääntyessä. Havaitsimme, että 1 vuoden kohdalla 18F-NaF:n lähtötilanne nousi tehokkaaksi ennustajaksi aorttaläpän kalkkeutumisen etenemiselle. Kahden vuoden seurantatietojen analysoinnin jälkeen 18F-NaF nousi itsenäiseksi ennustajaksi aorttaläpän korvaamisesta ja sydän- ja verisuonikuolleisuudesta

Siksi nämä havainnot ovat saaneet meidät ehdottamaan sitä

1. Kalkkiutuminen on aorttastenoosin etenemisen tärkein tekijä
2. Haluamme vähentää kalkkeutumista käyttämällä denosumabia ja bifosfonaatteja
3. Ennustamme tämän vähentävän 18F-NaF-signaalia ja taudin etenemistä kaikukardiografiassa ja CT:ssä.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu lumelääkevertailututkimus denosumabista ja alendronihaposta potilailla, joilla on aorttastenoosi.

Tutkimuspopulaatio ja satunnaistaminen

Pyrimme rekrytoimaan yhteensä 170 potilasta, joilla on ei-reumaattinen kalkkiaorttastenoosi.

20 potilasta osallistuu vain skannaus-uudelleenskannaus uusittavuustutkimuksiin. He eivät siirry satunnaistusvaiheeseen.

Jäljellä olevista 150 potilaasta 75 potilasta satunnaistetaan (2:1) saamaan joko ihonalaista 60 mg:n denosumabia (n=50) tai vastaavaa lumelääkettä (n=25) kuuden kuukauden välein. ja 75 muuta satunnaistetaan (2:1) saamaan suun kautta 70 mg alendronaattia (n=50) tai vastaavaa lumelääkettä (n=25) kerran viikossa.

Arviointi ja seuranta

Kaikille koehenkilöille tehdään standardoitu kliininen arviointi lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden välein. Tietoja kerätään koskien oireiden tilaa, tutkimuksen turvallisuuspäätepisteitä, rutiininomaista biokemiallista profilointia, biomarkkereita, elämänlaatukyselyitä ja elektrokardiografiaa.

Aorttastenoosin vakavuus arvioidaan lähtötilanteessa ja 6 kuukauden välein kaikukardiografialla, jonka suorittaa yksi, erikoistunut sonografi, jotta uusittavuus voidaan maksimoida. Vakavuus arvioidaan käyttämällä huippu- ja keskimääräisiä aorttaläpän painegradientteja (tätä tekniikkaa käytetään aorttastenoosin vakavuuden seuraamiseen; mitä suurempi painegradientti aorttaläpän poikki, sitä vakavampi kaventuminen). Laskemme myös aorttaläpän pinta-alan ja kalkkiutumispisteet.

PET CT ja CT kalsiumpisteytys.

Molemmat suoritetaan käyttämällä yhdistettyä PET- ja 128-monidetektorin CT-skanneria (Biograph 128, Siemens).

CT-kalsiumpisteytys mittaa kalsiumin määrää venttiilissä ja se arvioidaan lähtötilanteessa, 6 kuukauden ja 2 vuoden kuluttua. Se toimii lisämarkkerina sairauden vaikeusasteelle ja etenemiselle sydämen kaikututkimuksen rinnalla. Niille, joiden syke on > 65 /min, annetaan sydäntä hidastavia lääkkeitä (beetasalpaajia), jos se katsotaan turvalliseksi. Aorttaläpän aluetta tarkastellaan sitten hengityksen pidätyksen aikana.

18F-NaF:n PET:n otto mitataan lähtötilanteessa ja kuuden kuukauden kuluttua toimenpiteen varhaisen vaikutuksen arvioimiseksi läppäläppäkalkkiutumisaktiivisuuteen. PET-kuvia sellaisenaan on vaikea tulkita, koska ne eivät kerro, mistä säteily tulee. Tästä syystä PET on tehtävä yhdessä CT:n kanssa, joka antaa meille kuvia aorttaläppästä. Asettamalla kaksi kuvaa päällekkäin voimme tunnistaa, mistä "PET-signaali" on peräisin.

Optimaalisen kuvanlaadun varmistamiseksi potilaiden on noudatettava runsaasti rasvaa ja vähähiilihydraattista ruokavaliota 48 tunnin ajan ennen skannausta. Kohde kanyloidaan sitten 18F-NaF-merkkiaineen injektion mahdollistamiseksi. Sitten ne lepäävät hiljaisessa ympäristössä 60 minuuttia, jotta merkkiaine pääsee venttiiliin ennen siirtämistä kuvantamisyksikköön. Ne, joiden syke on >65/min, saavat beetasalpauksen, jos se katsotaan sopivaksi ja turvalliseksi. Tämä on rutiinikäytäntö sydämen TT:ssä. Suoritetaan scout CT PET- ja CT-skannerien optimaalisen kohdistuksen mahdollistamiseksi (joten voimme olla varmoja, että havaitsemamme säteily tulee aorttaläppä). Potilasta pyydetään sitten makaamaan paikallaan 30 minuuttia, jotta PET-tiedot voidaan saada.

Lopuksi aorttaläppä tehdään "CT-angiogrammi". Tämä sisältää kuvanoton sen jälkeen, kun aortaan on ruiskutettu radioaakkin väriainetta. Tämä mahdollistaa jälleen PET-signaalimme tarkemman paikantamisen.

Kaksikymmentä muuta potilasta saavat toistuvan PET/CT-kuvauksen vain 2 viikon sisällä perusskannauksesta 18F-NaF PET-signaalin skannaus-uudelleenskannauksen toistettavuuden tutkimiseksi. He eivät jatka tutkimusta tämän vaiheen jälkeen, jotta he eivät joutuisi kohtaamaan lisääntynyttä säteilyaltistusta.