Onderzoek naar het effect van geneesmiddelen die worden gebruikt om osteoporose te behandelen op de progressie van gecalcificeerde aortastenose. (SALTIRE II)

ACHTERGROND Aortastenose is een algemene oorzaak van hartklepaandoening waarbij de klepknobbels progressief verkalken. De enige beschikbare behandeling is aortaklepvervanging en eerdere pogingen om medische therapieën te bieden om het ziekteproces te wijzigen, zijn niet succesvol gebleken.

Pathofysiologie van aortastenose. Aangenomen wordt dat de initiërende gebeurtenis wordt veroorzaakt door mechanische schade aan de cellen langs de klep in een proces dat vergelijkbaar is met dat wat optreedt bij atherosclerose. Het voortplantingsmechanisme is echter waarschijnlijker dat van actieve verkalking. Ter ondersteuning hiervan geeft een groeiend aantal preklinische en klinische gegevens aan dat behandelingen voor osteoporose, die werken door de afbraak van bot en daardoor de afgifte van calcium aan het bloed te voorkomen, calciumafzetting (verkalking) van de bloedvaten kunnen verminderen. Deze middelen zijn daarom veelbelovend als nieuwe therapieën voor aortastenose.

Denosumab bij aortastenose Denosumab is een medicijn dat voorkomt dat botcellen, osteoclasten genaamd, bot afbreken en calcium in het bloed afgeven. Om deze reden wordt het gebruikt om osteoporose te behandelen. Het werkt op een specifieke route die volgens ons belangrijk is bij het reguleren van de calciumafgifte uit het bot. Muizen die zijn ontworpen met defecten binnen deze route, bleken een verhoogde botafbraak en verkalking van bloedvaten te hebben. Verder zijn er twee onderzoeken geweest om de rol van deze route bij patiënten met een aortaklepaandoening te beoordelen. Beide onderzoeken hebben ook een gewijzigde regulatie binnen dit pad aangetoond

Bisfosfonaten bij aortastenose Bisfosfonaten zijn een groep geneesmiddelen die veel worden gebruikt voor de behandeling van osteoporose en voorkomen ook botafbraak door osteoclasten. Er is ook aangetoond dat ze belangrijke cardiovasculaire effecten hebben met een consistente vermindering van de verkalking van bloedvaten en de aortaklep. Dit lijkt gedeeltelijk een gevolg te zijn van hun remming van de botafbraak, maar ook van de vermindering van de productie van belangrijke ontstekingsstoffen die betrokken zijn bij de vroege stadia van aortastenose. We zijn van plan alendroninezuur te gebruiken, een bisfosfonaat dat veel wordt gebruikt bij de behandeling van osteoporose.

PET CT-scanning bij aortastenose. 18F-NaF (natriumfluoride) is een biochemische verbinding die zich bij voorkeur bindt aan gebieden met nieuw ontwikkelde verkalking en straling uitzendt. Bij gebruik in combinatie met computertomografie (CT) kan het worden gelokaliseerd. Op deze manier kunnen we gebieden van nieuw ontwikkelde verkalking op een aortaklep identificeren.

In eerdere studies in onze instelling hebben we aangetoond dat we de opname van 18F-NaF in de aortaklep konden kwantificeren en dat er een toenemende activiteit was met toenemende ernst van de ziekte. We ontdekten dat na 1 jaar de baseline 18F-NaF-opname naar voren kwam als een krachtige voorspeller van de progressie in aortaklepverkalking. Na analyse van follow-upgegevens na 2 jaar, kwam 18F-NaF naar voren als een onafhankelijke voorspeller van aortaklepvervanging en cardiovasculaire mortaliteit

Daarom hebben deze bevindingen ons ertoe gebracht om dat voor te stellen

1. Verkalking is de belangrijkste drijfveer voor progressie van aortastenose
2. We willen de verkalkingsactiviteit verminderen met behulp van Denosumab en Bifosfonaten
3. We voorspellen dat dit het 18F-NaF-signaal en de ziekteprogressie op echocardiografie en CT zal verminderen.

STUDIEOPZET Dit wordt een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van denosumab en alendroninezuur bij patiënten met aortastenose.

Studiepopulatie en randomisatie

We streven ernaar om in totaal 170 patiënten te rekruteren met niet-reumatische verkalkte aortastenose.

20 patiënten zullen alleen deelnemen aan scan-rescan-reproduceerbaarheidsonderzoeken. Ze gaan niet door naar de randomisatiefase.

Van de overige 150 patiënten zullen 75 proefpersonen elke 6 maanden gerandomiseerd (2:1) worden toegewezen aan ofwel subcutane denosumab 60 mg (n=50) of gematchte placebo (n=25); en nog eens 75 zullen worden gerandomiseerd (2:1) naar oraal alendronaat 70 mg (n=50) of gematchte placebo (n=25) eenmaal per week

Beoordeling en opvolging

Alle proefpersonen ondergaan een gestandaardiseerde klinische beoordeling bij baseline en om de zes maanden. Er zullen gegevens worden verzameld met betrekking tot de symptomatische status, de veiligheidseindpunten van de studie, routinematige biochemische profilering, biomarkers, vragenlijsten over de kwaliteit van leven en elektrocardiografie.

De ernst van de aortastenose wordt beoordeeld bij aanvang en elke 6 maanden door middel van echocardiografie, uitgevoerd door een enkele, toegewijde sonograaf om de reproduceerbaarheid te maximaliseren. De ernst wordt beoordeeld aan de hand van de piek- en gemiddelde drukgradiënten van de aortaklep (deze techniek wordt gebruikt om de ernst van de aortaklepstenose te bewaken; hoe hoger de drukgradiënt over de aortaklep, hoe ernstiger de vernauwing). We zullen ook het aortaklepoppervlak en de verkalkingsscore berekenen.

PET CT- en CT-calciumscoring.

Beide zullen worden uitgevoerd met behulp van een gecombineerde PET- en 128-multidetector CT-scanner (Biograph 128, Siemens).

CT-calciumscoring meet de hoeveelheid calcium in de klep en wordt beoordeeld bij baseline, 6 maanden en 2 jaar. Het zal naast echocardiografie fungeren als een extra marker voor de ernst en progressie van de ziekte. Degenen met een hartslag van> 65 /min krijgen hartvertragende medicatie (bètablokkers) als dit veilig wordt geacht. Het gebied van de aortaklep wordt dan gescand tijdens het inhouden van de adem.

De opname van 18F-NaF PET zal worden gemeten bij baseline en na 6 maanden om de vroege impact van de interventie op klepverkalkingsactiviteit te beoordelen. PET-beelden op zich zijn moeilijk te interpreteren omdat ze niet vertellen waar de straling vandaan komt. Om deze reden moet de PET naast CT worden uitgevoerd, wat ons beelden van de aortaklep geeft. Door de twee beelden over elkaar heen te leggen, kunnen we identificeren waar het 'PET-signaal' vandaan komt.

Om een ​​optimale beeldkwaliteit te garanderen, moeten patiënten gedurende 48 uur voorafgaand aan de scan een vetrijk en koolhydraatarm dieet volgen. Het onderwerp wordt vervolgens gecanuleerd om injectie van de 18F-NaF-tracer mogelijk te maken. Daarna rusten ze 60 minuten in een rustige omgeving om de tracer in staat te stellen de klep te bereiken voordat ze worden overgebracht naar de beeldvormingssuite. Degenen met een hartslag van> 65 /min krijgen bètablokkade als dit geschikt en veilig wordt geacht. Dit is routinepraktijk bij cardiale CT. Er zal een verkennings-CT worden uitgevoerd om een ​​optimale uitlijning van de PET- en CT-scanners mogelijk te maken (zodat we er zeker van kunnen zijn dat de straling die we detecteren afkomstig is van de aortaklep). De patiënt wordt vervolgens gevraagd om 30 minuten stil te liggen, zodat de PET-gegevens kunnen worden verkregen.

Als laatste wordt een 'CT-angiogram' van de aortaklep gemaakt. Dit omvat beeldacquisitie na injectie van een radio-ondoorzichtige kleurstof in de aorta. Dit maakt opnieuw een nauwkeurigere lokalisatie van ons PET-signaal mogelijk.

De twintig extra patiënten ondergaan alleen herhaalde PET/CT-beeldvorming binnen 2 weken na hun basislijnscan om de reproduceerbaarheid van het 18F-NaF PET-signaal te onderzoeken. Na dit stadium zullen ze niet doorgaan met het proces om te voorkomen dat ze te maken krijgen met een verhoogde blootstelling aan straling.