Исследование по изучению влияния препаратов, используемых для лечения остеопороза, на прогрессирование кальцифицирующего стеноза аорты. (SALTIRE II)

ПРЕДПОСЫЛКИ Аортальный стеноз является частой причиной клапанного порока сердца, при котором створки клапана постепенно кальцифицируются. Единственным доступным лечением является замена аортального клапана, и предыдущие попытки обеспечить медикаментозное лечение для изменения патологического процесса оказались безуспешными.

Патофизиология аортального стеноза. Считается, что исходное событие вызывается механическим повреждением клеток, выстилающих клапан, в процессе, сходном с тем, что происходит при атеросклерозе. Однако более вероятным механизмом распространения является активная кальцификация. В подтверждение этого растущий объем доклинических и клинических данных указывает на то, что методы лечения остеопороза, которые предотвращают разрушение костей и, следовательно, высвобождение кальция в кровь, могут уменьшить отложение кальция (кальцификацию) в кровеносных сосудах. Таким образом, эти агенты имеют большие перспективы в качестве новых методов лечения аортального стеноза.

Деносумаб при аортальном стенозе Деносумаб — это препарат, который предотвращает разрушение костных клеток, называемых остеокластами, и выделение кальция в кровь. По этой причине его используют для лечения остеопороза. Он работает по определенному пути, который, по нашему мнению, важен для регуляции высвобождения кальция из костей. Было обнаружено, что у мышей, у которых были сконструированы дефекты этого пути, повышено разрушение костей и кальцификация кровеносных сосудов. Кроме того, было проведено два исследования для оценки роли этого пути у пациентов с заболеванием аортального клапана. Оба исследования также продемонстрировали измененную регуляцию в этом пути.

Бисфосфонаты при аортальном стенозе Бисфосфонаты представляют собой группу препаратов, широко используемых для лечения остеопороза, а также для предотвращения разрушения костей остеокластами. Также было показано, что они оказывают важное влияние на сердечно-сосудистую систему с постоянным снижением кальцификации кровеносных сосудов и аортального клапана. Частично это является следствием их ингибирования разрушения костей, а также снижением выработки основных воспалительных веществ, участвующих в ранних стадиях аортального стеноза. Мы планируем использовать алендроновую кислоту, которая представляет собой бисфосфонат, обычно используемый для лечения остеопороза.

ПЭТ КТ при аортальном стенозе. 18F-NaF (фторид натрия) представляет собой биохимическое соединение, которое предпочтительно связывается с областями вновь развивающейся кальцификации и излучает излучение. При использовании в сочетании с компьютерной томографией (КТ) он позволяет локализовать его. Таким образом, мы можем идентифицировать области вновь развивающейся кальцификации на аортальном клапане.

В предыдущих исследованиях в нашем учреждении мы продемонстрировали, что можем количественно определить поглощение 18F-NaF в аортальном клапане и что наблюдается прогрессивный рост активности с увеличением тяжести заболевания. Мы обнаружили, что через 1 год исходное поглощение 18F-NaF оказалось мощным предиктором прогрессирования кальцификации аортального клапана. После анализа двухлетних данных наблюдения 18F-NaF стал независимым предиктором замены аортального клапана и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, эти выводы привели нас к предположению, что

1. Кальцификация является ключевым фактором прогрессирования аортального стеноза.
2. Мы хотим снизить активность кальцификации с помощью деносумаба и бифосфонатов.
3. Мы прогнозируем, что это уменьшит сигнал 18F-NaF и прогрессирование заболевания на эхокардиографии и КТ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это будет двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование деносумаба и алендроновой кислоты у пациентов с аортальным стенозом.

Исследуемая популяция и рандомизация

Мы стремимся набрать в общей сложности 170 пациентов с неревматическим кальцифицирующим стенозом аорты.

20 пациентов будут участвовать только в исследованиях воспроизводимости сканирования и повторного сканирования. Они не перейдут к этапу рандомизации.

Из оставшихся 150 пациентов 75 будут рандомизированы (2:1) для получения либо подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг (n=50), либо соответствующего плацебо (n=25) каждые 6 месяцев; и еще 75 будут рандомизированы (2:1) для перорального приема алендроната 70 мг (n=50) или соответствующего плацебо (n=25) один раз в неделю.

Оценка и последующие действия

Все субъекты будут проходить стандартизированную клиническую оценку на исходном уровне и каждые шесть месяцев. Будут собираться данные о симптоматическом статусе, конечных точках безопасности исследования, рутинном биохимическом профилировании, биомаркерах, вопросниках качества жизни и электрокардиографии.

Тяжесть аортального стеноза будет оцениваться на исходном уровне и каждые 6 месяцев с помощью эхокардиографии, проводимой одним специалистом по УЗИ для максимальной воспроизводимости. Тяжесть будет оцениваться с использованием пикового и среднего градиентов давления на аортальном клапане (этот метод используется для мониторинга тяжести аортального стеноза; чем выше градиент давления на аортальном клапане, тем сильнее сужение). Мы также рассчитаем площадь аортального клапана и показатель кальцификации.

ПЭТ-КТ и КТ-кальциевая оценка.

Оба будут выполняться с использованием комбинированного ПЭТ и 128-мультидетекторного КТ-сканера (Biograph 128, Siemens).

Подсчет кальция по КТ измеряет количество кальция в клапане и будет оцениваться на исходном уровне, через 6 месяцев и через 2 года. Он будет служить дополнительным маркером тяжести и прогрессирования заболевания наряду с эхокардиографией. Людям с частотой сердечных сокращений > 65 ударов в минуту будут назначены лекарства, замедляющие сердцебиение (бета-блокаторы), если это будет сочтено безопасным. Затем область аортального клапана будет сканироваться во время задержки дыхания.

Поглощение ПЭТ с 18F-NaF будет измеряться на исходном уровне и через 6 месяцев для оценки раннего воздействия вмешательства на активность кальцификации клапанов. Изображения ПЭТ сами по себе трудно интерпретировать, поскольку они не говорят вам, откуда исходит излучение. По этой причине ПЭТ необходимо проводить вместе с КТ, которая дает нам изображения аортального клапана. Накладывая два изображения друг на друга, мы можем определить, откуда исходит «сигнал ПЭТ».

Для обеспечения оптимального качества изображения пациенты должны будут придерживаться диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов в течение 48 часов до сканирования. Затем субъекту будут канюлировать, чтобы можно было ввести трассер 18F-NaF. Затем они будут отдыхать в спокойной обстановке в течение 60 минут, чтобы трассер мог добраться до клапана, прежде чем их переведут в систему визуализации. Людям с частотой сердечных сокращений >65 ударов в минуту будет назначена бета-блокада, если она будет сочтена подходящей и безопасной. Это рутинная практика при КТ сердца. Будет проведена разведочная КТ, чтобы обеспечить оптимальное выравнивание ПЭТ- и КТ-сканеров (чтобы мы могли быть уверены, что регистрируемое нами излучение исходит от аортального клапана). Затем пациента попросят полежать неподвижно в течение 30 минут, чтобы можно было получить данные ПЭТ.

Наконец, будет выполнена «КТ-ангиограмма» аортального клапана. Это включает в себя получение изображения после инъекции рентгеноконтрастного красителя в аорту. Это снова позволяет более точно локализовать наш сигнал ПЭТ.

Еще двадцать пациентов будут подвергаться повторной ПЭТ/КТ-визуализации только в течение 2 недель после их исходного сканирования, чтобы исследовать воспроизводимость скан-повторного сканирования сигнала ПЭТ 18F-NaF. Они не будут продолжать испытание после этой стадии, чтобы избежать повышенного радиационного облучения.