Studie som undersöker effekten av läkemedel som används för att behandla osteoporos på utvecklingen av kalcifik aortastenos. (SALTIRE II)

BAKGRUND Aortastenos är en vanlig orsak till hjärtklaffsjukdomar där klaffspetsarna progressivt förkalkas. Den enda tillgängliga behandlingen är aortaklaffsersättning och tidigare försök att tillhandahålla medicinska terapier för att modifiera sjukdomsprocessen har visat sig misslyckade.

Patofysiologi av aortastenos. Den initierande händelsen tros vara orsakad av mekanisk skada på cellerna som täcker ventilen i en process som liknar den som inträffar vid åderförkalkning. Det är dock mer sannolikt att förökningsmekanismen är aktiv förkalkning. Till stöd för detta indikerar en växande mängd prekliniska och kliniska data att behandlingar för osteoporos, som verkar genom att förhindra nedbrytning av ben och därmed kalciumutsläpp till blodet, kan minska kalciumavlagring (förkalkning) av blodkärlen. Dessa medel har därför avsevärt lovande som nya terapier för aortastenos.

Denosumab vid aortastenos Denosumab är ett läkemedel som förhindrar benceller som kallas osteoklaster från att bryta ner ben och frigöra kalcium i blodet. Av denna anledning används det för att behandla osteoporos. Det fungerar på en specifik väg som vi tror är viktig för att reglera kalciumfrisättning från ben. Möss konstruerade med defekter inom denna väg visade sig ha ökad bennedbrytning och förkalkning av blodkärlen. Dessutom har det gjorts två studier för att bedöma rollen av denna väg hos patienter med aortaklaffsjukdom. Båda studierna har också visat förändrad reglering inom denna väg

Bisfosfonater vid aortastenos Bisfosfonater är en grupp läkemedel som ofta används för behandling av osteoporos och förhindrar även bennedbrytning av osteoklaster. De har också visat sig ha viktiga kardiovaskulära effekter med en konsekvent minskning av förkalkning av blodkärl och aortaklaffen. Detta verkar delvis vara en konsekvens av deras hämning av bennedbrytning men också genom att minska produktionen av viktiga inflammatoriska substanser som är inblandade i de tidiga stadierna av aortastenos. Vi planerar att använda alendronsyra som är ett bisfosfonat som vanligtvis används vid behandling av osteoporos.

PET CT-skanning vid aortastenos. 18F-NaF (natriumfluorid) är en biokemisk förening som företrädesvis binder till regioner med nyligen utvecklad förkalkning och avger strålning. När den används i kombination med datortomografi (CT) kan den lokaliseras. På så sätt kan vi identifiera områden med nyutvecklad förkalkning på en aortaklaff.

I tidigare studier på vår institution visade vi att vi kunde kvantifiera 18F-NaF-upptag i aortaklaffen och att det fanns en progressiv ökning av aktiviteten med ökande sjukdomsgrad. Vi fann att vid 1 år framträdde baslinjeupptaget av 18F-NaF som en kraftfull prediktor för progressionen i aortaklaffförkalkning. Efter analys av 2-års uppföljningsdata framkom 18F-NaF som en oberoende prediktor för aortaklaffsersättning och kardiovaskulär mortalitet

Därför har dessa fynd fått oss att föreslå det

1. Förkalkning är nyckeln till aortastenosprogression
2. Vi vill minska förkalkningsaktiviteten med hjälp av Denosumab och bifosfonater
3. Vi förutspår att detta kommer att minska 18F-NaF-signalen och sjukdomsprogression på ekokardiografi och CT.

STUDIEDESIGN Detta kommer att vara en dubbelblind, randomiserad placebokontrollstudie av denosumab och alendronsyra hos patienter med aortastenos.

Studiepopulation och randomisering

Vi siktar på att rekrytera totalt 170 patienter med icke-reumatisk calcific aortastenos.

20 patienter kommer endast att delta i scan-rescan reproducerbarhetsstudier. De kommer inte att gå vidare till randomiseringsstadiet.

Av de återstående 150 patienterna kommer 75 patienter att randomiseras (2:1) till antingen subkutan denosumab 60 mg (n=50) eller matchad placebo (n=25) var sjätte månad; och ytterligare 75 kommer att randomiseras (2:1) till oral alendronat 70 mg (n=50) eller matchad placebo (n=25) en gång i veckan

Bedömning och uppföljning

Alla försökspersoner kommer att genomgå en standardiserad klinisk bedömning vid baslinjen och var sjätte månad. Data kommer att samlas in med avseende på symtomatisk status, testets säkerhetsslutpunkter, rutinmässig biokemisk profilering, biomarkörer, frågeformulär för livskvalitet och elektrokardiografi.

Svårighetsgraden av aortastenos kommer att bedömas vid baslinjen och var 6:e ​​månad med ekokardiografi utförd av en enda, dedikerad sonograf för att maximera reproducerbarheten. Allvarlighetsgraden kommer att bedömas med användning av topp- och medeltryckgradienter i aortaklaffen (denna teknik används för att övervaka svårighetsgraden av aortastenos; ju högre tryckgradient över aortaklaffen desto allvarligare är förträngningen). Vi kommer också att beräkna aortaklaffarean och förkalkningspoängen.

PET CT och CT kalciumpoäng.

Båda kommer att utföras med en kombinerad PET och 128-multidetektor CT-skanner (Biograph 128, Siemens).

CT-kalciumpoäng mäter mängden kalcium i klaffen och kommer att bedömas vid baslinjen, 6 månader och 2 år. Det kommer att fungera som en ytterligare markör för sjukdomens svårighetsgrad och progression vid sidan av ekokardiografi. De med en hjärtfrekvens på >65/min kommer att ges hjärtbromsande medicin (betablockerare) om de anses säkra. Området av aortaklaffen kommer sedan att skannas under ett andetag.

18F-NaF PET-upptag kommer att mätas vid baslinjen och 6 månader för att bedöma den tidiga effekten av interventionen på valvulär förkalkningsaktivitet. PET-bilder i sig är svåra att tolka eftersom de inte berättar varifrån strålningen kommer. Av denna anledning måste PET utföras tillsammans med CT som ger oss bilder av aortaklaffen. Genom att lägga över de två bilderna kan vi identifiera var "PET-signalen" kommer ifrån.

För att säkerställa optimal bildkvalitet kommer patienter att behöva följa en diet med hög fetthalt och låg kolhydrathalt i 48 timmar före skanningen. Ämnet kommer sedan att kanyleras för att möjliggöra injektion av 18F-NaF-spårämnet. De kommer sedan att vila i en tyst miljö i 60 minuter så att spårämnet kan nå ventilen innan de överförs till bildbehandlingssviten. De med en hjärtfrekvens på >65/min kommer att ges betablockad om det bedöms som lämpligt och säkert. Detta är rutinmässig praxis vid hjärt-CT. En scout-CT kommer att utföras för att möjliggöra optimal inriktning av PET- och CT-skannrarna (så att vi kan vara säkra på att strålningen vi upptäcker kommer från aortaklaffen). Patienten kommer sedan att uppmanas att ligga stilla i 30 minuter så att PET-data kan inhämtas.

Slutligen kommer ett 'CT-angiogram' att utföras av aortaklaffen. Detta involverar bildförvärv efter injektion av ett radioopakt färgämne i aortan. Detta möjliggör återigen mer exakt lokalisering av vår PET-signal.

De ytterligare tjugo patienterna kommer endast att genomgå upprepad PET/CT-avbildning inom 2 veckor efter sin baslinjeskanning för att undersöka scan-rescan reproducerbarheten av 18F-NaF PET-signalen. De kommer inte att fortsätta med rättegången efter detta skede för att undvika ökad strålningsexponering.