Badanie oceniające wpływ leków stosowanych w leczeniu osteoporozy na postęp wapniejącego zwężenia zastawki aortalnej. (SALTIRE II)

Tło Zwężenie zastawki aortalnej jest częstą przyczyną wad zastawkowych serca, w których płatki zastawki ulegają stopniowemu zwapnieniu. Jedynym dostępnym sposobem leczenia jest wymiana zastawki aortalnej, a wcześniejsze próby zapewnienia terapii medycznej w celu modyfikacji procesu chorobowego okazały się nieskuteczne.

Patofizjologia zwężenia zastawki aortalnej. Uważa się, że zdarzenie inicjujące jest spowodowane mechanicznym uszkodzeniem komórek wyściełających zastawkę w procesie podobnym do tego, który występuje w miażdżycy tętnic. Jednak bardziej prawdopodobne jest, że mechanizm propagacji polega na aktywnym zwapnieniu. Na poparcie tego coraz więcej danych przedklinicznych i klinicznych wskazuje, że leczenie osteoporozy, które działa poprzez zapobieganie rozpadowi kości, a tym samym uwalnianiu wapnia do krwi, może zmniejszać odkładanie się wapnia (zwapnienia) w naczyniach krwionośnych. Środki te są zatem obiecujące jako nowe terapie zwężenia zastawki aortalnej.

Denosumab w zwężeniu zastawki aortalnej Denosumab jest lekiem, który zapobiega rozpadowi kości i uwalnianiu wapnia do krwi przez komórki kostne zwane osteoklastami. Z tego powodu jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Działa na określonej ścieżce, która naszym zdaniem jest ważna w regulacji uwalniania wapnia z kości. Stwierdzono, że myszy poddane inżynierii genetycznej z defektami w obrębie tego szlaku miały zwiększony rozpad kości i zwapnienie naczyń krwionośnych. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające rolę tego szlaku u pacjentów z wadą zastawki aortalnej. Oba badania wykazały również zmienioną regulację w obrębie tego szlaku

Bisfosfoniany w zwężeniu zastawki aortalnej Bisfosfoniany to grupa leków szeroko stosowanych w leczeniu osteoporozy, a także zapobiegających rozpadowi kości przez osteoklasty. Wykazano również, że mają one istotny wpływ na układ sercowo-naczyniowy ze stałą redukcją zwapnienia naczyń krwionośnych i zastawki aortalnej. Częściowo wydaje się to być konsekwencją hamowania przez nie rozpadu kości, ale także ograniczania produkcji kluczowych substancji zapalnych związanych z wczesnymi stadiami zwężenia zastawki aortalnej. Planujemy zastosowanie kwasu alendronowego, który jest bisfosfonianem powszechnie stosowanym w leczeniu osteoporozy.

Badanie PET CT w stenozie aortalnej. 18F-NaF (fluorek sodu) jest związkiem biochemicznym, który preferencyjnie wiąże się z obszarami nowo powstających zwapnień i emituje promieniowanie. W połączeniu z tomografią komputerową (CT) umożliwia jego lokalizację. W ten sposób jesteśmy w stanie zidentyfikować obszary nowo powstających zwapnień na zastawce aortalnej.

W poprzednich badaniach w naszej instytucji wykazaliśmy, że możemy ilościowo określić wychwyt 18F-NaF w zastawce aortalnej i że nastąpił stopniowy wzrost aktywności wraz ze wzrostem ciężkości choroby. Stwierdziliśmy, że po 1 roku wyjściowy wychwyt 18F-NaF okazał się potężnym predyktorem postępu zwapnienia zastawki aortalnej. Po analizie danych z 2-letniej obserwacji, 18F-NaF okazał się niezależnym predyktorem wymiany zastawki aortalnej i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych

Dlatego te odkrycia skłoniły nas do zaproponowania tego

1. Zwapnienie jest kluczowym czynnikiem powodującym progresję zwężenia aorty
2. Chcemy zmniejszyć aktywność wapnienia stosując Denosumab i Bifosfoniany
3. Przewidujemy, że zmniejszy to sygnał 18F-NaF i postęp choroby w badaniu echokardiograficznym i tomografii komputerowej.

PROJEKT BADANIA Będzie to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie denosumabu i kwasu alendronowego u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej.

Badana populacja i randomizacja

Naszym celem jest rekrutacja łącznie 170 pacjentów z niereumatycznym zwapniającym zwężeniem zastawki aortalnej.

20 pacjentów będzie uczestniczyć tylko w badaniach odtwarzalności skanu-ponownego skanowania. Nie przejdą do etapu randomizacji.

Spośród pozostałych 150 pacjentów, 75 pacjentów zostanie losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grupy przyjmującej podskórnie denosumab w dawce 60 mg (n=50) lub dopasowane placebo (n=25) co 6 miesięcy; a kolejnych 75 zostanie losowo przydzielonych (2:1) do grupy otrzymującej doustnie alendronian w dawce 70 mg (n=50) lub dopasowane placebo (n=25) raz w tygodniu

Ocena i kontynuacja

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani standardowej ocenie klinicznej na początku badania i co sześć miesięcy. Zbierane będą dane dotyczące stanu objawowego, punktów końcowych bezpieczeństwa badania, rutynowego profilowania biochemicznego, biomarkerów, kwestionariuszy jakości życia i elektrokardiografii.

Nasilenie zwężenia zastawki aortalnej będzie oceniane na początku badania i co 6 miesięcy za pomocą echokardiografii wykonywanej przez jednego, dedykowanego ultrasonografa, aby zmaksymalizować powtarzalność. Nasilenie zostanie ocenione na podstawie szczytowego i średniego gradientu ciśnienia w zastawce aortalnej (ta technika służy do monitorowania ciężkości zwężenia zastawki aortalnej; im większy gradient ciśnienia w poprzek zastawki aortalnej, tym poważniejsze zwężenie). Obliczymy również powierzchnię zastawki aortalnej i ocenę zwapnień.

Ocena wapnia w PET CT i CT.

Oba zostaną przeprowadzone przy użyciu połączonego skanera PET i 128-multidetektorowego tomografu komputerowego (Biograph 128, Siemens).

Punktacja wapnia CT mierzy ilość wapnia w zastawce i zostanie oceniona na początku badania, po 6 miesiącach i 2 latach. Będzie działać jako dodatkowy marker ciężkości i progresji choroby obok echokardiografii. Osoby z częstością akcji serca > 65 /min otrzymają leki spowalniające pracę serca (beta-blokery), jeśli zostaną uznane za bezpieczne. Obszar zastawki aortalnej zostanie następnie zeskanowany podczas wstrzymania oddechu.

Wychwyt 18F-NaF PET będzie mierzony na początku badania i po 6 miesiącach, aby ocenić wczesny wpływ interwencji na aktywność zwapnienia zastawek. Same obrazy PET są trudne do interpretacji, ponieważ nie mówią, skąd pochodzi promieniowanie. Z tego powodu PET musi być wykonywany równolegle z tomografią komputerową, która daje nam obrazy zastawki aortalnej. Nakładając na siebie dwa obrazy, jesteśmy w stanie określić, skąd pochodzi „sygnał PET”.

Aby zapewnić optymalną jakość obrazu, pacjenci będą musieli przestrzegać diety wysokotłuszczowej i niskowęglowodanowej przez 48 godzin przed badaniem. Pacjentowi zostanie następnie wprowadzona kaniula, aby umożliwić wstrzyknięcie znacznika 18F-NaF. Następnie będą odpoczywać w cichym otoczeniu przez 60 minut, aby umożliwić znacznikowi dotarcie do zastawki przed przeniesieniem do zestawu obrazowania. Osoby z częstością akcji serca > 65 /min otrzymają beta-blokadę, jeśli zostanie to uznane za odpowiednie i bezpieczne. Jest to rutynowa praktyka w tomografii komputerowej serca. Wykonane zostanie zwiadowcze CT, aby umożliwić optymalne ustawienie skanerów PET i CT (abyśmy mieli pewność, że promieniowanie, które wykrywamy, pochodzi z zastawki aortalnej). Następnie pacjent zostanie poproszony o leżenie nieruchomo przez 30 minut, aby można było uzyskać dane PET.

Na koniec zostanie wykonany „angiogram CT” zastawki aortalnej. Obejmuje to akwizycję obrazu po wstrzyknięciu do aorty barwnika nieprzezroczystego dla promieniowania. To ponownie pozwala na dokładniejszą lokalizację naszego sygnału PET.

Dodatkowych dwudziestu pacjentów zostanie poddanych powtórnemu obrazowaniu PET/CT w ciągu 2 tygodni od ich podstawowego skanu w celu zbadania odtwarzalności sygnału PET 18F-NaF. Nie będą kontynuować próby poza tym etapem, aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na promieniowanie.