Étude portant sur l'effet des médicaments utilisés pour traiter l'ostéoporose sur la progression de la sténose aortique calcifiante. (SALTIRE II)

CONTEXTE La sténose aortique est une cause fréquente de cardiopathie valvulaire dans laquelle les valvules se calcifient progressivement. Le seul traitement disponible est le remplacement de la valve aortique et les tentatives précédentes de fournir des thérapies médicales pour modifier le processus de la maladie se sont avérées infructueuses.

Physiopathologie de la sténose aortique. On pense que l'événement déclencheur est causé par des dommages mécaniques aux cellules tapissant la valve dans un processus similaire à celui qui se produit dans l'athérosclérose. Cependant, le mécanisme de propagation est plus susceptible d'être celui de la calcification active. À l'appui de cela, un nombre croissant de données précliniques et cliniques indiquent que les traitements de l'ostéoporose, qui agissent en empêchant la dégradation des os et donc la libération de calcium dans le sang, peuvent réduire le dépôt de calcium (calcification) des vaisseaux sanguins. Ces agents sont donc très prometteurs en tant que nouvelles thérapies pour la sténose aortique.

Le dénosumab dans la sténose aortique Le dénosumab est un médicament qui empêche les cellules osseuses appelées ostéoclastes de dégrader les os et de libérer du calcium dans le sang. Pour cette raison, il est utilisé pour traiter l'ostéoporose. Il agit sur une voie spécifique qui, selon nous, est importante dans la régulation de la libération de calcium par les os. Les souris conçues avec des défauts dans cette voie se sont avérées avoir une dégradation osseuse et une calcification des vaisseaux sanguins accrues. En outre, deux études ont été menées pour évaluer le rôle de cette voie chez les patients atteints de maladie valvulaire aortique. Les deux études ont également démontré une régulation altérée au sein de cette voie

Bisphosphonates dans la sténose aortique Les bisphosphonates sont un groupe de médicaments largement utilisés pour le traitement de l'ostéoporose et empêchent également la dégradation osseuse par les ostéoclastes. Il a également été démontré qu'ils ont des effets cardiovasculaires importants avec une réduction constante de la calcification des vaisseaux sanguins et de la valve aortique. Cela semble être en partie une conséquence de leur inhibition de la dégradation osseuse, mais aussi de la réduction de la production de substances inflammatoires clés impliquées dans les premiers stades de la sténose aortique. Nous prévoyons d'utiliser l'acide alendronique qui est un bisphosphonate couramment utilisé dans la prise en charge de l'ostéoporose.

PET CT scan dans la sténose aortique. Le 18F-NaF (fluorure de sodium) est un composé biochimique qui se lie préférentiellement aux régions de calcification nouvellement en développement et émet un rayonnement. Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la tomodensitométrie (CT), il permet de le localiser. De cette façon, nous sommes en mesure d'identifier les zones de calcification nouvellement en développement sur une valve aortique.

Dans des études antérieures dans notre institution, nous avons démontré que nous pouvions quantifier l'absorption de 18F-NaF dans la valve aortique et qu'il y avait une augmentation progressive de l'activité avec l'augmentation de la gravité de la maladie. Nous avons constaté qu'à 1 an, l'absorption initiale de 18F-NaF est apparue comme un puissant prédicteur de la progression de la calcification de la valve aortique. Après analyse des données de suivi à 2 ans, le 18F-NaF est apparu comme un prédicteur indépendant du remplacement de la valve aortique et de la mortalité cardiovasculaire

Ces constatations nous ont donc amenés à proposer que

1. La calcification est le principal moteur de la progression de la sténose aortique
2. Nous voulons réduire l'activité de calcification en utilisant Denosumab et Biphosphonates
3. Nous prévoyons que cela réduira le signal 18F-NaF et la progression de la maladie à l'échocardiographie et au scanner.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agira d'un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo sur le dénosumab et l'acide alendronique chez des patients atteints de sténose aortique.

Population étudiée et randomisation

Notre objectif est de recruter 170 patients au total avec une sténose aortique calcifiante non rhumatismale.

20 patients ne participeront qu'aux études de reproductibilité scan-rescan. Ils ne passeront pas à l'étape de randomisation.

Sur les 150 patients restants, 75 sujets seront randomisés (2:1) pour recevoir soit du denosumab 60 mg sous-cutané (n=50) soit un placebo apparié (n=25) tous les 6 mois ; et 75 autres seront randomisés (2:1) pour recevoir 70 mg d'alendronate par voie orale (n = 50) ou un placebo apparié (n = 25) une fois par semaine

Évaluation et suivi

Tous les sujets subiront une évaluation clinique standardisée au départ et tous les six mois. Des données seront recueillies en ce qui concerne l'état symptomatique, les critères d'évaluation de l'innocuité de l'essai, le profilage biochimique de routine, les biomarqueurs, les questionnaires sur la qualité de vie et l'électrocardiographie.

La gravité de la sténose aortique sera évaluée au départ et tous les 6 mois par échocardiographie réalisée par un seul échographiste dédié afin de maximiser la reproductibilité. La gravité sera évaluée à l'aide des gradients de pression de la valve aortique maximale et moyenne (cette technique est utilisée pour surveiller la gravité de la sténose aortique ; plus le gradient de pression à travers la valve aortique est élevé, plus le rétrécissement est grave). Nous calculerons également la surface de la valve aortique et le score de calcification.

TEP CT et score calcique CT.

Les deux seront réalisées à l'aide d'un TEP combiné et d'un tomodensitomètre multidétecteur 128 (Biograph 128, Siemens).

Le score de calcium CT mesure la quantité de calcium dans la valve et sera évalué au départ, 6 mois et 2 ans. Il agira comme un marqueur supplémentaire de la gravité et de la progression de la maladie aux côtés de l'échocardiographie. Ceux qui ont une fréquence cardiaque > 65/min recevront des médicaments ralentissant le cœur (bêta-bloquants) s'ils sont jugés sûrs. La région de la valve aortique sera alors balayée lors d'une apnée.

L'absorption de 18F-NaF PET sera mesurée au départ et 6 mois pour évaluer l'impact précoce de l'intervention sur l'activité de calcification valvulaire. Les images TEP en elles-mêmes sont difficiles à interpréter car elles ne vous disent pas d'où vient le rayonnement. Pour cette raison, la TEP doit être réalisée parallèlement à la TDM qui nous donne des images de la valve aortique. En superposant les deux images, nous sommes en mesure d'identifier d'où provient le « signal PET ».

Pour garantir une qualité d'image optimale, les patients devront suivre un régime riche en graisses et faible en glucides pendant 48 heures avant l'examen. Le sujet sera ensuite canulé pour permettre l'injection du traceur 18F-NaF. Ils se reposeront ensuite dans un environnement calme pendant 60 minutes pour permettre au traceur d'atteindre la valve avant le transfert vers la salle d'imagerie. Ceux dont la fréquence cardiaque est > 65/min recevront un bêta-blocage s'il est jugé approprié et sûr. Il s'agit d'une pratique courante en tomodensitométrie cardiaque. Un scout CT sera effectué pour permettre un alignement optimal des scanners TEP et CT (afin que nous puissions être sûrs que le rayonnement que nous détectons provient de la valve aortique). Le patient sera ensuite invité à rester immobile pendant 30 minutes afin que les données TEP puissent être acquises.

Enfin, un « angiogramme CT » sera effectué de la valve aortique. Cela implique l'acquisition d'images après l'injection d'un colorant radio-opaque dans l'aorte. Cela permet à nouveau une localisation plus précise de notre signal PET.

Les vingt patients supplémentaires ne subiront une imagerie TEP/TDM répétée que dans les 2 semaines suivant leur examen de base pour étudier la reproductibilité du signal TEP 18F-NaF. Ils ne poursuivront pas l'essai au-delà de cette étape pour éviter de faire face à une exposition accrue aux radiations.