Undersøgelse, der undersøger virkningen af ​​lægemidler, der bruges til at behandle osteoporose, på udviklingen af ​​calcific aortastenose. (SALTIRE II)

BAGGRUND Aortastenose er en almindelig årsag til hjerteklapsygdom, hvor klapspidserne gradvist forkalkes. Den eneste tilgængelige behandling er udskiftning af aortaklap, og tidligere forsøg på at give medicinske behandlinger til at modificere sygdomsprocessen har vist sig at være mislykkede.

Patofysiologi af aortastenose. Den initierende begivenhed menes at være forårsaget af mekanisk beskadigelse af cellerne, der beklæder ventilen i en proces, der ligner den, der forekommer ved åreforkalkning. Imidlertid er udbredelsesmekanismen mere tilbøjelig til at være aktiv forkalkning. Til støtte for dette tyder en voksende mængde af prækliniske og kliniske data på, at behandlinger for osteoporose, som virker ved at forhindre nedbrydning af knogler og dermed calciumafgivelse til blodet, kan reducere calciumaflejring (forkalkning) af blodkarrene. Disse midler har derfor et betydeligt løfte som nye terapier for aortastenose.

Denosumab i aortastenose Denosumab er et lægemiddel, som forhindrer knogleceller kaldet osteoklaster i at nedbryde knogler og frigive calcium til blodet. Af denne grund bruges det til at behandle osteoporose. Det virker på en specifik vej, som vi mener er vigtig for at regulere calciumfrigivelse fra knogler. Mus konstrueret med defekter inden for denne vej viste sig at have øget knoglenedbrydning og forkalkning af blodkar. Desuden har der været to undersøgelser for at vurdere rollen af ​​denne vej hos patienter med aortaklapsygdom. Begge undersøgelser har også vist ændret regulering inden for denne vej

Bisfosfonater ved aortastenose Bisfosfonater er en gruppe lægemidler, der i vid udstrækning anvendes til behandling af osteoporose og forhindrer også knoglenedbrydning af osteoklaster. De har også vist sig at have vigtige kardiovaskulære effekter med en konsekvent reduktion i forkalkning af blodkar og aortaklappen. Dette ser til dels ud til at være en konsekvens af deres hæmning af knoglenedbrydning, men også ved at reducere produktionen af ​​vigtige inflammatoriske stoffer, der er involveret i de tidlige stadier af aortastenose. Vi planlægger at bruge alendronsyre, som er et bisfosfonat, der almindeligvis anvendes til behandling af osteoporose.

PET CT-scanning ved aortastenose. 18F-NaF (natriumfluorid) er en biokemisk forbindelse, som fortrinsvis binder til områder med nyudviklet forkalkning og udsender stråling. Når det bruges i kombination med computertomografi (CT), gør det det muligt at lokalisere det. På denne måde er vi i stand til at identificere områder med nyudviklet forkalkning på en aortaklap.

I tidligere undersøgelser i vores institution viste vi, at vi kunne kvantificere 18F-NaF-optagelsen i aortaklappen, og at der var en progressiv stigning i aktivitet med stigende sygdoms sværhedsgrad. Vi fandt ud af, at ved 1 år opstod baseline 18F-NaF-optagelsen som en kraftig forudsigelse for progressionen i aortaklapforkalkning. Efter analyse af 2 års opfølgningsdata opstod 18F-NaF som en uafhængig prædiktor for aortaklapudskiftning og kardiovaskulær dødelighed

Derfor har disse resultater fået os til at foreslå det

1. Forkalkning er den vigtigste drivkraft for aortastenoseprogression
2. Vi ønsker at reducere forkalkningsaktiviteten ved at bruge Denosumab og Biphosphonater
3. Vi forudser, at dette vil reducere 18F-NaF-signalet og sygdomsprogression på ekkokardiografi og CT.

STUDIEDESIGN Dette vil være et dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolforsøg med denosumab og alendronsyre hos patienter med aortastenose.

Undersøg population og randomisering

Vi sigter mod at rekruttere 170 patienter i alt med ikke-reumatisk calcific aortastenose.

20 patienter vil kun deltage i scan-rescan reproducerbarhedsundersøgelser. De vil ikke gå videre til randomiseringsstadiet.

Af de resterende 150 patienter vil 75 forsøgspersoner blive randomiseret (2:1) til enten subkutan denosumab 60 mg (n=50) eller matchet placebo (n=25) hver 6. måned; og yderligere 75 vil blive randomiseret (2:1) til oral alendronat 70 mg (n=50) eller matchet placebo (n=25) en gang om ugen

Vurdering og opfølgning

Alle forsøgspersoner vil gennemgå en standardiseret klinisk vurdering ved baseline og hver sjette måned. Data vil blive indsamlet med hensyn til symptomatisk status, forsøgets sikkerhedsendepunkter, rutinemæssig biokemisk profilering, biomarkører, livskvalitetsspørgeskemaer og elektrokardiografi.

Sværhedsgraden af ​​aortastenose vil blive vurderet ved baseline og hver 6. måned ved ekkokardiografi udført af en enkelt, dedikeret sonograf for at maksimere reproducerbarheden. Sværhedsgraden vil blive vurderet ved hjælp af top- og middeltrykgradienterne i aortaklappen (denne teknik bruges til at overvåge sværhedsgraden af ​​aortastenose; jo højere trykgradient over aortaklappen, jo mere alvorlig er forsnævringen). Vi vil også beregne aortaklaparealet og forkalkningsscore.

PET CT og CT calcium scoring.

Begge vil blive udført ved hjælp af en kombineret PET og 128-multidetektor CT-scanner (Biograph 128, Siemens).

CT-calciumscoring måler mængden af ​​calcium i klappen og vil blive vurderet ved baseline, 6 måneder og 2 år. Det vil fungere som en yderligere markør for sygdommens sværhedsgrad og progression sammen med ekkokardiografi. Dem med en puls på >65/min vil få hjertesænkende medicin (betablokkere), hvis det anses for sikkert. Området af aortaklappen vil derefter blive scannet under et vejrtrækningsstop.

18F-NaF PET-optagelse vil blive målt ved baseline og 6 måneder for at vurdere den tidlige effekt af interventionen på valvulær forkalkningsaktivitet. PET-billeder i sig selv er svære at fortolke, da de ikke fortæller dig, hvor strålingen kommer fra. Af denne grund skal PET udføres sammen med CT, som giver os billeder af aortaklappen. Ved at overlejre de to billeder er vi i stand til at identificere, hvor 'PET-signalet' stammer fra.

For at sikre optimal billedkvalitet skal patienterne følge en diæt med højt fedtindhold og lavt kulhydratindhold i 48 timer før scanningen. Emnet vil derefter blive kanyleret for at muliggøre injektion af 18F-NaF-sporstoffet. De vil derefter hvile i et roligt miljø i 60 minutter for at sætte sporstoffet i stand til at nå ventilen, før det overføres til billedbehandlingssuiten. Dem med en puls på >65/min vil blive givet beta-blokade, hvis det vurderes at være passende og sikkert. Dette er rutinepraksis i hjerte-CT. En spejder-CT vil blive udført for at muliggøre optimal justering af PET- og CT-scannere (så vi kan være sikre på, at den stråling, vi registrerer, kommer fra aortaklappen). Patienten vil derefter blive bedt om at ligge stille i 30 minutter, så PET-dataene kan indhentes.

Til sidst vil der blive udført et 'CT-angiogram' af aortaklappen. Dette involverer billedoptagelse efter injektion af et radiougennemsigtigt farvestof i aorta. Dette muliggør igen mere nøjagtig lokalisering af vores PET-signal.

De yderligere tyve patienter vil kun gennemgå gentagen PET/CT-billeddannelse inden for 2 uger efter deres baseline-scanning for at undersøge scan-rescan-reproducerbarheden af ​​18F-NaF PET-signalet. De vil ikke fortsætte med forsøget ud over dette stadium for at undgå at blive udsat for øget strålingseksponering.