Studie zur Untersuchung der Wirkung von Medikamenten zur Behandlung von Osteoporose auf das Fortschreiten der kalzifizierenden Aortenstenose. (SALTIRE II)

HINTERGRUND Aortenstenose ist eine häufige Ursache von Herzklappenerkrankungen, bei denen die Klappensegel zunehmend verkalkt werden. Die einzige verfügbare Behandlung ist der Ersatz der Aortenklappe, und frühere Versuche, medizinische Therapien bereitzustellen, um den Krankheitsprozess zu modifizieren, haben sich als erfolglos erwiesen.

Pathophysiologie der Aortenstenose. Es wird angenommen, dass das auslösende Ereignis durch eine mechanische Beschädigung der Zellen, die die Klappe auskleiden, in einem Prozess verursacht wird, der dem ähnlich ist, der bei Arteriosklerose auftritt. Der Ausbreitungsmechanismus ist jedoch eher der einer aktiven Verkalkung. Untermauert wird dies durch eine wachsende Zahl präklinischer und klinischer Daten, die darauf hindeuten, dass Osteoporosebehandlungen, die den Knochenabbau und damit die Calciumfreisetzung ins Blut verhindern, die Calciumablagerung (Verkalkung) der Blutgefäße reduzieren können. Diese Wirkstoffe sind daher als neuartige Therapien für Aortenstenose vielversprechend.

Denosumab bei Aortenstenose Denosumab ist ein Medikament, das verhindert, dass Knochenzellen, sogenannte Osteoklasten, Knochen abbauen und Kalzium ins Blut freisetzen. Aus diesem Grund wird es zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt. Es wirkt auf einem bestimmten Weg, von dem wir glauben, dass er für die Regulierung der Kalziumfreisetzung aus dem Knochen wichtig ist. Es wurde festgestellt, dass Mäuse, die mit Defekten innerhalb dieses Weges konstruiert wurden, einen erhöhten Knochenabbau und eine Verkalkung der Blutgefäße aufweisen. Darüber hinaus wurden zwei Studien durchgeführt, um die Rolle dieses Weges bei Patienten mit Aortenklappenerkrankungen zu bewerten. Beide Studien haben auch eine veränderte Regulation innerhalb dieses Weges gezeigt

Bisphosphonate bei Aortenstenose Bisphosphonate sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die häufig zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden und auch den Knochenabbau durch Osteoklasten verhindern. Es wurde auch gezeigt, dass sie wichtige kardiovaskuläre Wirkungen mit einer konsistenten Verringerung der Verkalkung von Blutgefäßen und der Aortenklappe haben. Dies scheint teilweise eine Folge ihrer Hemmung des Knochenabbaus zu sein, aber auch durch die Verringerung der Produktion von Schlüsselentzündungssubstanzen, die an den frühen Stadien der Aortenstenose beteiligt sind. Wir planen die Verwendung von Alendronsäure, einem Bisphosphonat, das häufig zur Behandlung von Osteoporose verwendet wird.

PET-CT-Scan bei Aortenstenose. 18F-NaF (Natriumfluorid) ist eine biochemische Verbindung, die bevorzugt an Regionen mit neu entstehender Verkalkung bindet und Strahlung aussendet. In Kombination mit der Computertomographie (CT) ermöglicht es deren Lokalisierung. So sind wir in der Lage, neu entstehende Verkalkungen an einer Aortenklappe zu erkennen.

In früheren Studien in unserer Einrichtung haben wir gezeigt, dass wir die Aufnahme von 18F-NaF in die Aortenklappe quantifizieren konnten und dass es einen progressiven Anstieg der Aktivität mit zunehmender Schwere der Erkrankung gab. Wir fanden heraus, dass sich die 18F-NaF-Basisaufnahme nach 1 Jahr als aussagekräftiger Prädiktor für das Fortschreiten der Aortenklappenverkalkung herausstellte. Nach der Analyse von 2-Jahres-Follow-up-Daten stellte sich 18F-NaF als unabhängiger Prädiktor für Aortenklappenersatz und kardiovaskuläre Mortalität heraus

Daher haben uns diese Ergebnisse dazu veranlasst, dies vorzuschlagen

1. Verkalkung ist der Schlüsselfaktor für das Fortschreiten der Aortenstenose
2. Wir wollen die Verkalkungsaktivität mit Denosumab und Biphosphonaten reduzieren
3. Wir gehen davon aus, dass dies das 18F-NaF-Signal und das Fortschreiten der Krankheit in Echokardiographie und CT reduzieren wird.

STUDIENDESIGN Dies wird eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Denosumab und Alendronsäure bei Patienten mit Aortenstenose sein.

Studienpopulation und Randomisierung

Unser Ziel ist es, insgesamt 170 Patienten mit nichtrheumatischer kalzifizierender Aortenstenose zu rekrutieren.

20 Patienten werden nur an Scan-Rescan-Reproduzierbarkeitsstudien teilnehmen. Sie gelangen nicht in die Randomisierungsphase.

Von den verbleibenden 150 Patienten werden 75 Patienten randomisiert (2:1) alle 6 Monate entweder subkutan Denosumab 60 mg (n = 50) oder passendes Placebo (n = 25) erhalten; und weitere 75 werden randomisiert (2:1) zu oralem Alendronat 70 mg (n=50) oder passendem Placebo (n=25) einmal wöchentlich

Bewertung und Nachverfolgung

Alle Probanden werden zu Studienbeginn und alle sechs Monate einer standardisierten klinischen Bewertung unterzogen. Es werden Daten in Bezug auf den symptomatischen Status, die Sicherheitsendpunkte der Studie, routinemäßiges biochemisches Profiling, Biomarker, Fragebögen zur Lebensqualität und Elektrokardiographie erhoben.

Der Schweregrad der Aortenstenose wird zu Studienbeginn und alle 6 Monate durch Echokardiographie beurteilt, die von einem einzigen, spezialisierten Sonographen durchgeführt wird, um die Reproduzierbarkeit zu maximieren. Der Schweregrad wird anhand des maximalen und mittleren Druckgradienten der Aortenklappe beurteilt (diese Technik wird verwendet, um den Schweregrad der Aortenstenose zu überwachen; je höher der Druckgradient über der Aortenklappe, desto schwerer die Verengung). Wir berechnen auch die Aortenklappenfläche und den Verkalkungswert.

PET-CT und CT-Calcium-Scoring.

Beide werden mit einem kombinierten PET- und 128-Multidetektor-CT-Scanner (Biograph 128, Siemens) durchgeführt.

Der CT-Kalzium-Scoring misst die Menge an Kalzium in der Klappe und wird zu Studienbeginn, nach 6 Monaten und nach 2 Jahren bewertet. Sie dient neben der Echokardiographie als zusätzlicher Marker für den Schweregrad und das Fortschreiten der Erkrankung. Personen mit einer Herzfrequenz von > 65 /min erhalten herzverlangsamende Medikamente (Betablocker), wenn dies als sicher erachtet wird. Der Bereich der Aortenklappe wird dann während eines Atemstillstands abgetastet.

Die 18F-NaF-PET-Aufnahme wird zu Studienbeginn und nach 6 Monaten gemessen, um die frühe Auswirkung der Intervention auf die Aktivität der Herzklappenverkalkung zu beurteilen. PET-Bilder allein sind schwer zu interpretieren, da sie Ihnen nicht sagen, woher die Strahlung kommt. Aus diesem Grund muss die PET zusammen mit der CT durchgeführt werden, die uns Bilder der Aortenklappe liefert. Durch die Überlagerung der beiden Bilder können wir erkennen, woher das „PET-Signal“ stammt.

Um eine optimale Bildqualität zu gewährleisten, müssen die Patienten 48 Stunden vor dem Scan eine fettreiche, kohlenhydratarme Diät einhalten. Das Subjekt wird dann kanüliert, um die Injektion des 18F-NaF-Tracers zu ermöglichen. Sie werden dann 60 Minuten lang in einer ruhigen Umgebung ruhen, damit der Tracer das Ventil erreichen kann, bevor er in die Bildgebungssuite übertragen wird. Personen mit einer Herzfrequenz von > 65 /min erhalten eine Betablockade, wenn dies als geeignet und sicher erachtet wird. Dies ist Routine in der Herz-CT. Ein Scout-CT wird durchgeführt, um eine optimale Ausrichtung der PET- und CT-Scanner zu ermöglichen (damit wir sicher sein können, dass die von uns erfasste Strahlung von der Aortenklappe stammt). Der Patient wird dann gebeten, 30 Minuten still zu liegen, damit die PET-Daten erfasst werden können.

Abschließend wird ein „CT-Angiogramm“ der Aortenklappe angefertigt. Dies beinhaltet die Bilderfassung nach Injektion eines röntgendichten Farbstoffs in die Aorta. Dies ermöglicht wiederum eine genauere Lokalisierung unseres PET-Signals.

Die zusätzlichen zwanzig Patienten werden nur innerhalb von 2 Wochen nach ihrem Ausgangsscan einer wiederholten PET/CT-Bildgebung unterzogen, um die Scan-Rescan-Reproduzierbarkeit des 18F-NaF-PET-Signals zu untersuchen. Sie werden die Studie nicht über dieses Stadium hinaus fortsetzen, um einer erhöhten Strahlenbelastung zu entgehen.