研究调查用于治疗骨质疏松症的药物对钙化性主动脉瓣狭窄进展的影响。 (SALTIRE II)

背景技术主动脉瓣狭窄是瓣膜性心脏病的常见原因，其中瓣膜尖逐渐钙化。 唯一可用的治疗方法是主动脉瓣置换术，之前提供药物治疗以改变疾病过程的尝试已被证明是不成功的。

主动脉瓣狭窄的病理生理学。 据信，引发事件是由瓣膜内壁细胞的机械损伤引起的，其过程类似于发生在动脉粥样硬化中的过程。 然而，传播机制更可能是主动钙化。 为支持这一点，越来越多的临床前和临床数据表明，骨质疏松症的治疗可以减少血管的钙沉积（钙化），其作用是防止骨骼分解，从而防止钙释放到血液中。 因此，这些药物作为主动脉瓣狭窄的新疗法具有相当大的前景。

Denosumab 治疗主动脉瓣狭窄 Denosumab 是一种药物，可防止称为破骨细胞的骨细胞分解骨骼并将钙释放到血液中。 因此，它被用于治疗骨质疏松症。 它作用于我们认为对调节骨骼钙释放很重要的特定途径。 发现在该途径中设计有缺陷的小鼠骨质破坏和血管钙化增加。 此外，已有两项研究评估了该通路在主动脉瓣疾病患者中的作用。 这两项研究还表明该途径中的调节发生了改变

主动脉瓣狭窄中的双膦酸盐 双膦酸盐是一组广泛用于治疗骨质疏松症并防止破骨细胞破坏骨质的药物。 它们还被证明具有重要的心血管作用，能够持续减少血管和主动脉瓣的钙化。 这在一定程度上似乎是由于它们抑制了骨质破坏，而且还通过减少了与主动脉瓣狭窄早期有关的关键炎症物质的产生。 我们计划使用阿仑膦酸，它是一种常用于治疗骨质疏松症的双膦酸盐。

主动脉瓣狭窄的 PET CT 扫描。 18F-NaF（氟化钠）是一种生物化学化合物，优先结合新形成的钙化区域并发出辐射。 当与计算机断层扫描 (CT) 结合使用时，它可以对其进行定位。 通过这种方式，我们能够识别主动脉瓣上新出现的钙化区域。

在我们机构之前的研究中，我们证明我们可以量化主动脉瓣中的 18F-NaF 摄取，并且随着疾病严重程度的增加，活动逐渐增加。 我们发现在 1 年时，基线 18F-NaF 摄取成为主动脉瓣钙化进展的有力预测指标。 在对 2 年随访数据进行分析后，18F-NaF 成为主动脉瓣置换术和心血管死亡率的独立预测因子

因此，这些发现使我们提出

1. 钙化是主动脉瓣狭窄进展的关键驱动因素
2. 我们想使用狄诺塞麦和双膦酸盐来降低钙化活动
3. 我们预测这将减少超声心动图和 CT 上的 18F-NaF 信号和疾病进展。

研究设计 这将是一项在主动脉瓣狭窄患者中使用狄诺塞麦和阿仑膦酸的双盲、随机、安慰剂对照试验。

研究人群和随机化

我们的目标是招募 170 名非风湿性钙化性主动脉瓣狭窄患者。

20 名患者将仅参与扫描-再扫描再现性研究。 他们不会进入随机化阶段。

在剩余的 150 名患者中，75 名受试者将被随机分配 (2:1) 接受每 6 个月皮下注射狄诺塞麦 60 mg (n=50) 或匹配的安慰剂 (n=25)；另外 75 人将被随机分配 (2:1) 每周一次口服阿仑膦酸盐 70 mg (n=50) 或匹配的安慰剂 (n=25)

评估和跟进

所有受试者都将在基线和每六个月进行一次标准化临床评估。 将收集有关症状状态、试验安全终点、常规生化分析、生物标志物、生活质量问卷和心电图的数据。

主动脉瓣狭窄的严重程度将在基线时和每 6 个月由一名专门的超声技师进行超声心动图评估，以最大限度地提高可重复性。 严重程度将使用峰值和平均主动脉瓣压力梯度进行评估（该技术用于监测主动脉瓣狭窄的严重程度；主动脉瓣上的压力梯度越高，狭窄越严重）。 我们还将计算主动脉瓣面积和钙化评分。

PET CT 和 CT 钙评分。

两者都将使用组合的 PET 和 128 多探测器 CT 扫描仪（Biograph 128，西门子）进行。

CT 钙化评分测量瓣膜中的钙含量，并将在基线、6 个月和 2 年时进行评估。 它将与超声心动图一起作为疾病严重程度和进展的额外标志。 如果认为安全，心率大于 65 次 / 分钟的人将接受心率减慢药物（β 受体阻滞剂）。 然后在屏气期间扫描主动脉瓣区域。

将在基线和 6 个月时测量 18F-NaF PET 摄取，以评估干预对瓣膜钙化活动的早期影响。 PET 图像本身很难解释，因为它们不会告诉您辐射来自何处。 出于这个原因，PET 需要与 CT 一起进行，CT 可以为我们提供主动脉瓣的图像。 通过叠加两个图像，我们能够识别“PET 信号”的来源。

为确保最佳图像质量，患者需要在扫描前 48 小时坚持高脂肪、低碳水化合物饮食。 然后将给受试者插管，以便能够注射 18F-NaF 示踪剂。 然后他们将在安静的环境中休息 60 分钟，以使示踪剂在转移到成像室之前到达阀门。 心率 >65 / 分钟的患者，如果认为合适且安全，将给予 β 受体阻滞剂。 这是心脏CT的常规做法。 将执行 Scout CT 以实现 PET 和 CT 扫描仪的最佳对准（因此我们可以确定我们检测到的辐射来自主动脉瓣）。 然后要求患者静卧 30 分钟，以便获取 PET 数据。

最后，将对主动脉瓣进行“CT 血管造影”。 这涉及在将无线电不透明染料注入主动脉后进​​行图像采集。 这再次允许更准确地定位我们的 PET 信号。

另外 20 名患者将仅在基线扫描后 2 周内接受重复 PET/CT 成像，以研究 18F-NaF PET 信号的扫描-再扫描再现性。 他们不会在这个阶段之后继续进行试验，以避免面临增加的辐射暴露。