骨粗鬆症の治療に使用される薬剤が石灰性大動脈弁狭窄症の進行に及ぼす影響を調査する研究。 (SALTIRE II)

背景 大動脈弁狭窄症は、弁尖が次第に石灰化する心臓弁膜症の一般的な原因である。 利用可能な唯一の治療法は大動脈弁置換術であり、疾患プロセスを修正するための医学療法を提供するこれまでの試みは成功していません。

大動脈弁狭窄症の病態生理。 開始イベントは、アテローム性動脈硬化症で発生するプロセスと同様のプロセスで、弁の内側を覆う細胞への機械的損傷によって引き起こされると考えられています。 しかし、伝播メカニズムは、活発な石灰化のメカニズムである可能性が高くなります。 これを裏付ける前臨床データと臨床データの増加は、骨の分解を防ぎ、血液中へのカルシウムの放出を防ぐことで機能する骨粗鬆症の治療が、血管のカルシウム沈着 (石灰化) を減らすことができることを示しています。 したがって、これらの薬剤は、大動脈弁狭窄症の新しい治療法としてかなり有望です。

大動脈弁狭窄症におけるデノスマブ デノスマブは、破骨細胞と呼ばれる骨細胞が骨を破壊し、カルシウムを血中に放出するのを防ぐ薬です。 このため、骨粗鬆症の治療に使用されます。 それは、骨からのカルシウム放出を調節する上で重要であると私たちが信じている特定の経路に作用します. この経路内に欠陥を持つように設計されたマウスは、骨の破壊と血管の石灰化が増加していることがわかりました。 さらに、大動脈弁疾患患者におけるこの経路の役割を評価するための 2 つの研究が行われています。 どちらの研究でも、この経路内での調節の変化が実証されています

大動脈弁狭窄症におけるビスフォスフォネート ビスフォスフォネートは、骨粗鬆症の治療に広く使用されている一群の薬剤であり、破骨細胞による骨の分解も防ぎます。 それらはまた、血管と大動脈弁の石灰化を一貫して減少させ、重要な心血管効果を持つことも示されています. これは、部分的には、骨破壊の阻害の結果であると思われますが、大動脈弁狭窄症の初期段階に関係する主要な炎症性物質の産生を減らすことによるものでもあります. 骨粗鬆症の管理に一般的に使用されるビスフォスフォネートであるアレンドロン酸を使用する予定です。

大動脈弁狭窄症における PET CT スキャン。 18F-NaF（フッ化ナトリウム）は、新たに発生した石灰化の領域に優先的に結合し、放射線を放出する生化学的化合物です。 コンピューター断層撮影 (CT) と組み合わせて使用​​すると、ローカライズが可能になります。 このようにして、大動脈弁に新たに発生した石灰化の領域を特定することができます。

私たちの施設での以前の研究では、大動脈弁での18F-NaFの取り込みを定量化できること、および疾患の重症度の増加に伴い活動が漸進的に上昇することを実証しました。 1 年で、ベースラインの 18F-NaF 取り込みが大動脈弁石灰化の進行の強力な予測因子として浮上したことがわかりました。 2 年間の追跡データの分析後、18F-NaF は大動脈弁置換術と心血管死亡率の独立した予測因子として浮上しました。

したがって、これらの調査結果は、次のことを提案するように導きました。

1. 石灰化は大動脈弁狭窄症の進行の重要な要因です
2. デノスマブとビフォスフォネートで石灰化作用を抑えたい
3. これにより、18F-NaF シグナルと、心エコー検査および CT での疾患の進行が減少すると予測されます。

研究デザイン これは、大動脈弁狭窄症患者におけるデノスマブとアレンドロン酸の二重盲検無作為化プラセボ対照試験です。

研究集団と無作為化

非リウマチ性石灰化性大動脈弁狭窄症の患者は、合計で 170 名の募集を目指しています。

20 人の患者は、スキャンと再スキャンの再現性研究にのみ参加します。 それらはランダム化段階に進みません。

残りの 150 人の患者のうち、75 人の被験者は、6 か月ごとに皮下デノスマブ 60 mg (n=50) または対応するプラセボ (n=25) のいずれかに無作為化 (2:1) されます。さらに 75 人が週 1 回経口アレンドロネート 70 mg (n=50) または一致するプラセボ (n=25) に無作為化 (2:1) されます。

評価とフォローアップ

すべての被験者は、ベースライン時および6か月ごとに標準化された臨床評価を受けます。 データは、症状の状態、試験の安全性エンドポイント、定期的な生化学的プロファイリング、バイオマーカー、QOL アンケート、および心電図に関して収集されます。

大動脈弁狭窄症の重症度は、再現性を最大化するために、ベースライン時および 6 か月ごとに、1 人の専任の超音波検査技師によって実施される心エコー検査によって評価されます。 重症度は、大動脈弁の圧力勾配のピーク値と平均値を使用して評価されます (この手法は、大動脈弁狭窄の重症度を監視するために使用されます。大動脈弁全体の圧力勾配が高いほど、狭窄はより深刻になります)。 また、大動脈弁面積と石灰化スコアを計算します。

PET CTおよびCTカルシウムスコアリング。

両方とも、PET と 128 個のマルチ検出器を組み合わせた CT スキャナー (Biograph 128、Siemens) を使用して実行されます。

CT カルシウム スコアリングは、弁内のカルシウム量を測定し、ベースライン、6 か月、および 2 年で評価されます。 これは、心エコー検査と並んで、疾患の重症度と進行の追加マーカーとして機能します。 心拍数が 65/min を超える患者には、安全と判断された場合、心臓を遅らせる薬 (ベータ遮断薬) が投与されます。 大動脈弁の領域は、息止め中にスキャンされます。

18F-NaF PET 取り込みは、ベースライン時と 6 か月後に測定され、弁の石灰化活動に対する介入の初期の影響を評価します。 PET 画像だけでは、放射線がどこから来ているかがわからないため、解釈が困難です。 このため、PET は大動脈弁の画像を提供する CT と一緒に実行する必要があります。 2 つの画像を重ね合わせることで、「PET 信号」がどこから発信されているかを特定できます。

最適な画質を確保するために、患者はスキャンの 48 時間前から高脂肪、低炭水化物の食事を厳守する必要があります。 次に、18F-NaF トレーサーの注入を可能にするために、被験者にカニューレを挿入します。 その後、静かな環境で 60 分間休ませ、トレーサーがバルブに到達できるようにしてから、イメージング スイートに移します。 心拍数が 65/min を超える患者には、適切かつ安全であると判断された場合にベータ遮断薬が投与されます。 これは、心臓 CT の日常業務です。 スカウト CT は、PET と CT スキャナーの最適な配置を可能にするために実行されます (これにより、検出している放射線が大動脈弁から来ていることを確認できます)。 その後、患者は 30 分間じっと横になるように求められ、PET データが取得されます。

最後に、大動脈弁の「CT血管造影」が行われます。 これには、大動脈への放射線不透過性染料の注入後の画像取得が含まれます。 これにより、PET 信号のより正確な位置特定が可能になります。

追加の 20 人の患者は、18F-NaF PET 信号のスキャンと再スキャンの再現性を調べるために、ベースライン スキャンから 2 週間以内に PET/CT イメージングを繰り返すだけです。 彼らは、放射線被ばくの増加に直面することを避けるために、この段階を超えて試験を進めることはありません。