살아있는 기증자 신장 이식 수혜자의 거부 반응을 예방하기 위해 TRACT를 사용한 입양 면역 요법의 시험 (TRACT)

이식은 말기 신장 질환의 대부분의 원인에 대한 선택 치료입니다.(1, 2) 그러나 수혜자의 면역 체계에 약간의 수정이 없으면 모든 동종이식편은 거부 반응을 보입니다. 이를 예방하기 위해 환자는 일반적으로 스테로이드, 사이클로스포린 또는 타크로리무스와 같은 칼시뉴린 억제제(CNI) 및 항증식제(아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 시롤리무스)의 조합인 면역억제제를 평생 복용해야 합니다.(3-6) 짧은 과정의 항-T 림프구 항체 제제(다클리주맙, 바실릭시맙, 무로모나브, 알렘투주맙, 다클론성 항흉선세포 글로불린)를 이용한 유도도 미국 이식 센터의 약 70%에서 사용됩니다.

면역억제에 대한 의존성은 이식에서 얻는 실질적인 이점을 약화시킵니다(1-13). 일반적인 요법은 상대적으로 복잡하고 비용이 많이 듭니다. 더 중요한 것은 기회 감염 및 악성 종양의 위험을 증가시키고 내약성을 방해하는 많은 비 면역 부작용이 있다는 것입니다. 구체적으로, CNI는 신독성이 있어 신장 이식에서 심각한 우려가 되는 부작용입니다. 스테로이드는 골다공증과 고지혈증을 악화시키고 무혈성 골괴사증을 유발합니다. 약제의 두 클래스 모두 내당능 및 고혈압을 악화시키고 비순응을 유발하는 미용 효과와 관련이 있습니다. 이와 같이 만성 면역 억제에 대한 의존도를 줄이는 이식 방법은 이식의 위험과 비용을 줄이는 데 도움이 됩니다. 그러나 거부도 방지해야 합니다. 따라서 평생 면역 억제의 필요성을 최소화하거나 내성 유도를 통해 약물의 필요성을 완전히 제거하는 데 도움이 되는 대체 요법의 개발이 큰 관심을 끌고 있습니다.

흉선 및/또는 말초 조직에서 파생된 조절 CD4+CD25+ T 세포(Treg)는 T 세포 반응성을 광범위하게 제어하는 ​​것으로 입증되었습니다(14). 중요하게도, Treg는 동종항원에 대한 면역 반응성을 제어하고 이식 모델에서 작동 내성에 크게 기여하는 것으로 나타났습니다(15, 16). 그러나 신장 이식과 같이 이식 거부를 제어하고 이식 내성을 유도하기 위해 직접 분리된 CD4+CD25+ Treg 세포의 치료 가능성을 활용하려는 노력은 제한적이었습니다. CD4+CD25+ Treg 세포가 임상 치료로 사용되기 위해서는 다음과 같은 세포 특성이 필요할 수 있습니다: 충분한 수의 세포의 생체외 생성, 항원 반응성 부위로의 생체내 이동, 동종항원- 특정 방식, 중요하지만 현재 알려지지 않은 기간 동안 주입 후 생존/확장. 우리의 출판된 작업과 다른 조사자들의 작업은 1) Treg를 생체 외에서 확장할 수 있는 가능성, 2) 시험관 내에서 동종이계 면역 반응을 하향 조절하는 이러한 세포의 능력, 3) 동물 모델에서 동종이식 거부 반응을 예방하기 위한 Treg의 효능을 입증했습니다. (15,16). 우리는 자연적으로 발생하는 인간 Treg(nTregs)의 체외 확장을 위한 전략을 개발하여 클리닉에서 이 세포 치료의 실제 사용을 허용합니다. 우리의 중심 가설은 충분한 인간 nTreg가 체외에서 확장될 수 있고 신장 이식 거부를 예방하고 약물 기반 면역 억제의 감소 및 후속 철회를 촉진하는 데 사용될 수 있다는 것입니다. 이 연구를 통해 우리는 확장된 Treg에 대한 광범위한 전임상 경험과 이 유형과 호환되는 면역억제 요법 설계에 대한 우리의 인정된 임상 전문 지식을 활용하는 살아있는 기증자 신장 이식 수용자에서 Treg 입양 세포 전달(TRACT)의 안전성을 정의할 수 있습니다. 치료 세포 전달의.