Próba immunoterapii adopcyjnej z TRACT w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki od żywych dawców (TRACT)

Transplantacja jest leczeniem z wyboru w przypadku większości przyczyn schyłkowej niewydolności nerek.(1, 2) Jednak bez pewnych modyfikacji układu odpornościowego biorcy wszystkie alloprzeszczepy ulegają odrzuceniu. Aby temu zapobiec, pacjenci muszą do końca życia przyjmować leki immunosupresyjne, na ogół połączenie steroidów, inhibitor kalcyneuryny (CNI), taki jak cyklosporyna lub takrolimus, oraz środek antyproliferacyjny (azatioprina, mykofenolan mofetylu lub syrolimus).(3-6) W około 70% amerykańskich ośrodków transplantacyjnych stosuje się również indukcję krótkim cyklem podawania preparatu przeciwciał anty-limfocytów (daklizumab, bazyliksymab, muromonab, alemtuzumab, poliklonalna globulina antytymocytowa).

Uzależnienie od immunosupresji osłabia znaczną korzyść uzyskaną z przeszczepu (1-13). Typowe schematy są stosunkowo złożone i drogie. Co ważniejsze, zwiększają ryzyko infekcji oportunistycznych i nowotworów złośliwych oraz mają wiele nieimmunologicznych skutków ubocznych, które utrudniają ich tolerancję. Konkretnie, CNI są nefrotoksyczne, co jest skutkiem ubocznym budzącym poważne obawy przy przeszczepianiu nerki. Steroidy nasilają osteoporozę i hiperlipidemię oraz powodują jałową martwicę kości. Obie klasy środków pogarszają tolerancję glukozy i nadciśnienie tętnicze oraz wiążą się z efektami kosmetycznymi powodującymi niezgodność. Jako takie, metody transplantacji, które zmniejszają zależność od przewlekłej immunosupresji, mogą zmniejszyć ryzyko i koszt transplantacji. Muszą jednak również zapobiegać odrzuceniu. Ogromnym zainteresowaniem cieszy się zatem opracowanie alternatywnych terapii, które pomagają zminimalizować potrzebę stosowania immunosupresji przez całe życie lub całkowicie wyeliminować potrzebę stosowania leków poprzez indukcję tolerancji.

Wykazano, że regulatorowe limfocyty T CD4+CD25+ (Treg) pochodzące z grasicy i/lub tkanek obwodowych w dużym stopniu kontrolują reaktywność komórek T (14). Co ważne, wykazano, że Treg kontrolują odpowiedź immunologiczną na alloantygeny i znacząco przyczyniają się do tolerancji operacyjnej w modelach transplantacji (15, 16). Podjęto jednak ograniczone wysiłki w celu wykorzystania potencjału terapeutycznego bezpośrednio izolowanych komórek Treg CD4+CD25+ do kontrolowania odrzucania przeszczepu i indukowania tolerancji na przeszczep, na przykład w przypadku przeszczepów nerki. Aby komórki Treg CD4+CD25+ mogły być stosowane w leczeniu klinicznym, konieczne mogą być następujące właściwości komórek: generowanie ex vivo wystarczającej liczby komórek, migracja in vivo do miejsc reaktywności antygenowej, zdolność do tłumienia odrzucenia w alloantygenie- określony sposób i przetrwanie/ekspansja po infuzji przez krytyczny, ale obecnie nieznany okres czasu. Nasza opublikowana praca i prace innych badaczy wykazały 1) wykonalność ekspansji Treg ex vivo, 2) zdolność tych komórek do obniżania allogenicznych odpowiedzi immunologicznych in vitro oraz 3) skuteczność Treg w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu w modelach zwierzęcych (15,16). Opracowaliśmy strategie ekspansji ex vivo naturalnie występujących ludzkich Treg (nTreg), które pozwalają na praktyczne zastosowanie tej terapii komórkowej w klinice. Naszą centralną hipotezą jest to, że wystarczające ludzkie nTreg można rozszerzyć ex vivo i wykorzystać zarówno do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, jak i do ułatwienia zmniejszenia i późniejszego wycofania immunosupresji opartej na lekach. To badanie pozwoli nam określić bezpieczeństwo adopcyjnego transferu komórkowego Treg (TRACT) u biorców przeszczepu nerki od żywych dawców, które opiera się na naszym rozległym doświadczeniu przedklinicznym z rozszerzonymi Treg, a także na naszej uznanej wiedzy klinicznej w zakresie projektowania schematów immunosupresyjnych zgodnych z tym typem terapeutycznego transferu komórek.