Försök med adoptiv immunterapi med TRACT för att förhindra avstötning hos levande donatornjurtransplanterade mottagare (TRACT)

Transplantation är den bästa behandlingen för de flesta orsaker till njursjukdom i slutstadiet.(1, 2) Men utan någon modifiering av mottagarens immunsystem dukar alla allotransplantat under avstötning. För att förhindra detta måste patienter ta immunsuppressiva läkemedel för livet, vanligtvis en kombination av steroider, en kalcineurinhämmare (CNI), såsom ciklosporin eller takrolimus, och ett antiproliferativt medel (azatioprin, mykofenolatmofetil eller sirolimus).(3-6) Induktion med en kort kur av ett anti-T-lymfocytantikroppspreparat (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, polyklonalt anti-tymocytglobulin) används också i cirka 70 % av amerikanska transplantationscentra.

Beroende av immunsuppression dämpar den betydande fördelen som erhålls från transplantation (1-13). De typiska regimerna är relativt komplexa och dyra. Ännu viktigare är att de ökar risken för opportunistisk infektion och malignitet och har många icke-immuna biverkningar som hämmar deras tolerabilitet. Specifikt är CNI nefrotoxiska, en bieffekt av betydande oro vid njurtransplantation. Steroider förvärrar osteoporos och hyperlipidemi och orsakar avaskulär osteonekros. Båda klasserna av medel förvärrar glukostolerans och hypertoni och är förknippade med kosmetiska effekter som orsakar bristande efterlevnad. Som sådana kan transplantationsmetoder som minskar beroendet av kronisk immunsuppression minska risken och kostnaden för transplantation. De måste dock också förhindra avslag. Utveckling av alternativa terapier som hjälper till att minimera behovet av livslång immunsuppression, eller helt eliminera behovet av läkemedel genom induktion av tolerans, är därför av stort intresse.

Regulatoriska CD4+CD25+ T-celler (Treg) härledda från tymus och/eller perifera vävnader har visats i stort sett kontrollera T-cellsreaktivitet (14). Viktigt är att Tregs har visat sig kontrollera immunsvaret mot alloantigener och avsevärt bidra till operativ tolerans i transplantationsmodeller (15, 16). Det har dock gjorts begränsade ansträngningar för att utnyttja den terapeutiska potentialen hos direkt isolerade CD4+CD25+ Treg-celler för att kontrollera transplantatavstötning och inducera transplantationstolerans, såsom för njurtransplantationer. För att CD4+CD25+ Treg-celler ska kunna användas som en klinisk behandling, kan följande cellegenskaper vara nödvändiga: ex vivo generering av tillräckligt antal celler, migration in vivo till platser med antigenisk reaktivitet, förmåga att undertrycka avstötning i en alloantigen- specifikt sätt och överlevnad/expansion efter infusion under en kritisk, men för närvarande okänd, tidsperiod. Vårt publicerade arbete och det från andra utredare har visat 1) möjligheten att expandera Treg ex vivo, 2) förmågan hos dessa celler att nedreglera allogena immunsvar in vitro och 3) effektiviteten av Treg för att förhindra allotransplantatavstötning i djurmodeller (15,16). Vi har utvecklat strategier för ex vivo-expansion av naturligt förekommande mänskliga Tregs (nTregs) som möjliggör praktisk användning av denna cellulära terapi på kliniken. Vår centrala hypotes är att tillräckligt med humant nTreg kan utökas ex vivo och användas för att både förhindra avstötning av njurtransplantat och underlätta minskningen och efterföljande tillbakadragande av läkemedelsbaserad immunsuppression. Denna studie kommer att göra det möjligt för oss att definiera säkerheten för Treg adoptiv cellöverföring (TRACT) hos levande donatornjurtransplanterade mottagare som bygger på vår omfattande prekliniska erfarenhet av utökade Tregs, såväl som vår erkända kliniska expertis med att utforma immunsuppressiva regimer som är kompatibla med denna typ av terapeutisk cellöverföring.