Zkouška adoptivní imunoterapie s TRACT k zabránění odmítnutí u žijících dárců po transplantaci ledviny (TRACT)

Transplantace je léčbou volby u většiny příčin konečného stádia onemocnění ledvin.(1, 2) Bez určité modifikace imunitního systému příjemce však všechny aloštěpy podlehnou odmítnutí. Aby se tomu zabránilo, musí pacienti doživotně užívat imunosupresiva, obecně kombinaci steroidů, inhibitoru kalcineurinu (CNI), jako je cyklosporin nebo takrolimus, a antiproliferativní látky (azathioprin, mykofenolát mofetil nebo sirolimus).(3-6) Indukce krátkou léčbou přípravkem protilátek proti T lymfocytům (daklizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, polyklonální anti-thymocytární globulin) se také používá v přibližně 70 % transplantačních center v USA.

Závislost na imunosupresi zmírňuje podstatný přínos získaný transplantací (1-13). Typické režimy jsou poměrně složité a drahé. Ještě důležitější je, že zvyšují riziko oportunní infekce a malignity a mají mnoho neimunitních vedlejších účinků, které omezují jejich snášenlivost. Specificky jsou CNI nefrotoxické, což je vedlejší účinek, který při transplantaci ledvin vyvolává značné obavy. Steroidy zhoršují osteoporózu a hyperlipidémii a způsobují avaskulární osteonekrózu. Obě třídy činidel zhoršují glukózovou toleranci a hypertenzi a jsou spojeny s kosmetickými účinky způsobujícími neshody. Jako takové metody transplantace, které snižují závislost na chronické imunosupresi, snižují riziko a náklady transplantace. Musí však také zabránit odmítnutí. Vývoj alternativních terapií, které pomáhají minimalizovat potřebu celoživotní imunosuprese nebo zcela eliminují potřebu léků prostřednictvím navození tolerance, jsou proto velmi zajímavé.

Bylo prokázáno, že regulační CD4+CD25+ T buňky (Treg) pocházející z brzlíku a/nebo periferních tkání široce kontrolují reaktivitu T buněk (14). Důležité je, že se ukázalo, že Tregs kontrolují imunitní odpověď na aloantigeny a významně přispívají k provozní toleranci v transplantačních modelech (15, 16). Bylo však vynaloženo omezené úsilí na využití terapeutického potenciálu přímo izolovaných CD4+CD25+ Treg buněk pro kontrolu odmítnutí štěpu a navození tolerance k transplantaci, jako je tomu u transplantací ledvin. Aby mohly být CD4+CD25+ Treg buňky použity jako klinická léčba, mohly by být nezbytné následující buněčné vlastnosti: ex vivo vytvoření dostatečného počtu buněk, migrace in vivo do míst antigenní reaktivity, schopnost potlačit odmítnutí v alloantigen- specifickým způsobem a přežití/expanze po infuzi po kritickou, ale v současnosti neznámou dobu. Naše publikovaná práce a práce dalších výzkumníků prokázaly 1) proveditelnost expanze Treg ex vivo, 2) schopnost těchto buněk downregulovat alogenní imunitní reakce in vitro a 3) účinnost Treg pro prevenci rejekce aloštěpu na zvířecích modelech (15,16). Vyvinuli jsme strategie ex vivo expanze přirozeně se vyskytujících lidských Tregs (nTregs), které umožňují praktické využití této buněčné terapie na klinice. Naší ústřední hypotézou je, že dostatečné množství lidského nTreg lze rozšířit ex vivo a použít k prevenci rejekce ledvinového transplantátu a usnadnění snížení a následného vysazení imunosuprese na bázi léků. Tato studie nám umožní definovat bezpečnost Treg adoptivního buněčného transferu (TRACT) u příjemců transplantovaných ledvin od žijících dárců, který čerpá z našich rozsáhlých předklinických zkušeností s rozšířenými Treg, stejně jako z našich uznávaných klinických zkušeností s navrhováním imunosupresivních režimů kompatibilních s tímto typem terapeutického přenosu buněk.