生体腎移植レシピエントの拒絶反応を防ぐための TRACT を用いた養子免疫療法の試験 (TRACT)

移植は、末期腎疾患のほとんどの原因に対する最適な治療法です (1, 2) しかし、レシピエントの免疫系になんらかの変更を加えなければ、すべての同種移植片は拒絶反応を起こします。 これを防ぐために、患者は免疫抑制剤を一生服用しなければならず、一般的にはステロイド、シクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤（CNI）、および抗増殖剤（アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルまたはシロリムス）の組み合わせである. (3-6) 抗 T リンパ球抗体製剤 (ダクリズマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、アレムツズマブ、ポリクローナル抗胸腺細胞グロブリン) による導入も、米国の移植センターの約 70% で使用されています。

免疫抑制への依存は、移植から得られる実質的な利益を和らげる(1-13)。 典型的なレジメンは比較的複雑で費用がかかります。 さらに重要なことに、それらは日和見感染症および悪性腫瘍のリスクを高め、耐性を妨げる多くの非免疫性の副作用があります。 具体的には、CNI は腎毒性があり、腎移植で重大な懸念となる副作用です。 ステロイドは骨粗しょう症や高脂血症を悪化させ、無血管性骨壊死を引き起こします。 どちらのクラスの薬剤も、耐糖能と高血圧を悪化させ、服薬不遵守を引き起こす美容効果と関連しています。 そのため、慢性的な免疫抑制への依存を軽減する移植方法は、移植のリスクと費用を削減します。 ただし、拒否も防止する必要があります。 したがって、生涯にわたる免疫抑制の必要性を最小限に抑える、または寛容の誘導によって薬物の必要性を完全に排除するのに役立つ代替療法の開発は、非常に興味深いものです。

胸腺および/または末梢組織に由来する調節性 CD4+CD25+ T 細胞 (Treg) は、T 細胞の反応性を広く制御することが実証されています (14)。 重要なことに、Treg は同種抗原に対する免疫応答を制御し、移植モデルにおける操作上の耐性に大きく寄与することが示されています (15、16)。 しかし、直接単離された CD4+CD25+ Treg 細胞の治療上の可能性を利用して、移植片拒絶を制御し、腎臓移植などの移植寛容を誘導する取り組みは限られています。 CD4+CD25+ Treg 細胞が臨床治療として使用されるためには、次の細胞特性が必要になる可能性があります: 十分な数の細胞の ex vivo 生成、抗原反応性の部位への in vivo での移動、同種抗原の拒絶を抑制する能力特定の方法、および重要な、しかし現在不明な期間の注入後の生存/拡大。 私たちの発表した研究と他の研究者の研究は、1) Treg を ex vivo で拡大する可能性、2) これらの細胞が in vitro で同種異系免疫応答をダウンレギュレートする能力、および 3) 動物モデルにおける同種移植片拒絶の予防に対する Treg の有効性を実証しました。 (15,16)。 私たちは、クリニックでのこの細胞療法の実用化を可能にする、自然に発生するヒト Treg (nTreg) の ex vivo 拡張のための戦略を開発しました。 私たちの中心的な仮説は、十分なヒト nTreg が ex vivo で拡張され、腎移植の拒絶反応を防ぎ、薬物ベースの免疫抑制の減少とその後の中止を促進するために使用できるというものです。 この研究により、生体ドナー腎移植レシピエントにおける Treg 養子細胞移入 (TRACT) の安全性を定義することができます。これは、拡張された Treg に関する広範な前臨床経験と、このタイプに適合する免疫抑制レジメンの設計に関する認識された臨床的専門知識に基づいています。治療用細胞移植の。