使用 TRACT 进行过继免疫疗法以预防活体肾移植受者排斥反应的试验 (TRACT)

移植是大多数终末期肾病病因的治疗选择。 (1, 2) 然而，如果不对接受者的免疫系统进行一些修改，所有同种异体移植物都会屈服于排斥反应。 为防止这种情况，患者必须终生服用免疫抑制药物，通常是类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI)（如环孢素或他克莫司）和抗增殖剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或西罗莫司）的组合。(3-6) 大约 70% 的美国移植中心也使用抗 T 淋巴细胞抗体制剂（达珠单抗、巴利昔单抗、穆罗单抗、阿仑单抗、多克隆抗胸腺细胞球蛋白）的短期诱导。

对免疫抑制的依赖削弱了从移植中获得的实质性益处 (1-13)。 典型的治疗方案相对复杂且昂贵。 更重要的是，它们增加了机会性感染和恶性肿瘤的风险，并且有许多影响其耐受性的非免疫副作用。 具体而言，CNI 具有肾毒性，是肾移植中备受关注的副作用。 类固醇会加剧骨质疏松症和高脂血症，并引起缺血性骨坏死。 这两类药物都会恶化葡萄糖耐量和高血压，并与导致不依从性的美容效果有关。 因此，减少对慢性免疫抑制的依赖的移植方法可以降低移植的风险和费用。 然而，他们还必须防止拒绝。 因此，开发替代疗法有助于最大限度地减少对终生免疫抑制的需求，或通过诱导耐受性完全消除对药物的需求，因此引起了极大的兴趣。

来自胸腺和/或外周组织的调节性 CD4+CD25+ T 细胞 (Treg) 已被证明可广泛控制 T 细胞反应性 (14)。 重要的是，Tregs 已被证明可以控制对同种异体抗原的免疫反应，并显着促进移植模型的操作耐受性 (15, 16)。 然而，利用直接分离的 CD4+CD25+ Treg 细胞的治疗潜力来控制移植物排斥和诱导移植耐受性（例如肾移植）的努力有限。 为了将 CD4+CD25+ Treg 细胞用作临床治疗，可能需要以下细胞特性：离体产生足够数量的细胞、体内迁移至抗原反应性位点、抑制同种异体抗原排斥的能力具体方式，以及输注后存活/扩张一段关键但目前未知的时间。 我们和其他研究人员发表的工作已经证明 1) 离体扩增 Treg 的可行性，2) 这些细胞在体外下调同种异体免疫反应的能力，以及 3) Treg 在动物模型中预防同种异体移植物排斥的功效(15,16)。 我们已经制定了天然存在的人类 Tregs (nTregs) 体外扩增的策略，允许在临床上实际使用这种细胞疗法。 我们的中心假设是足够的人 nTreg 可以离体扩增并用于预防肾移植排斥并促进减少和随后撤除基于药物的免疫抑制。 这项研究将使我们能够确定 Treg 过继性细胞转移 (TRACT) 在活体肾移植受者中的安全性，该研究利用了我们在扩展 Tregs 方面的广泛临床前经验，以及我们在设计与这种类型兼容的免疫抑制方案方面公认的临床专业知识治疗性细胞转移。