Essai d'immunothérapie adoptive avec TRACT pour prévenir le rejet chez les receveurs de greffe de rein de donneur vivant (TRACT)

La transplantation est le traitement de choix pour la plupart des causes d'insuffisance rénale terminale.(1, 2) Cependant, sans une certaine modification du système immunitaire du receveur, toutes les allogreffes succombent au rejet. Pour éviter cela, les patients doivent prendre des médicaments immunosuppresseurs à vie, généralement une combinaison de stéroïdes, un inhibiteur de la calcineurine (ICN), comme la cyclosporine ou le tacrolimus, et un agent antiprolifératif (azathioprine, mycophénolate mofétil ou sirolimus).(3-6) L'induction avec une brève cure d'une préparation d'anticorps anti-lymphocytes T (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, globuline polyclonale anti-thymocytes) est également utilisée dans environ 70 % des centres de transplantation aux États-Unis.

La dépendance à l'immunosuppression tempère le bénéfice substantiel obtenu de la transplantation (1-13). Les régimes typiques sont relativement complexes et coûteux. Plus important encore, ils augmentent le risque d'infection opportuniste et de malignité, et ont de nombreux effets secondaires non immuns qui entravent leur tolérance. Plus précisément, les CNI sont néphrotoxiques, un effet secondaire très préoccupant en transplantation rénale. Les stéroïdes exacerbent l'ostéoporose et l'hyperlipidémie et provoquent une ostéonécrose avasculaire. Les deux classes d'agents aggravent la tolérance au glucose et l'hypertension, et sont associées à des effets cosmétiques entraînant une non-observance. En tant que telles, les méthodes de transplantation qui réduisent la dépendance vis-à-vis de l'immunosuppression chronique sont susceptibles de réduire le risque et le coût de la transplantation. Cependant, ils doivent également empêcher le rejet. Le développement de thérapies alternatives qui aident à minimiser le besoin d'immunosuppression à vie, ou à éliminer entièrement le besoin de médicaments par l'induction de la tolérance, est donc d'un grand intérêt.

Il a été démontré que les cellules T régulatrices CD4 + CD25 + (Treg) dérivées du thymus et / ou des tissus périphériques contrôlent largement la réactivité des cellules T (14). Fait important, il a été démontré que les Tregs contrôlent la réponse immunitaire aux alloantigènes et contribuent de manière significative à la tolérance opérationnelle dans les modèles de transplantation (15, 16). Cependant, des efforts limités ont été déployés pour exploiter le potentiel thérapeutique des cellules CD4 + CD25 + Treg directement isolées pour contrôler le rejet de greffe et induire une tolérance à la transplantation, comme pour les greffes de rein. Pour que les cellules Treg CD4+CD25+ soient utilisées comme traitement clinique, les propriétés cellulaires suivantes pourraient être nécessaires : génération ex vivo d'un nombre suffisant de cellules, migration in vivo vers des sites de réactivité antigénique, capacité à supprimer le rejet dans un alloantigène- manière spécifique, et survie/expansion après perfusion pendant une période de temps critique, mais actuellement inconnue. Nos travaux publiés et ceux d'autres chercheurs ont démontré 1) la faisabilité de l'expansion de Treg ex vivo, 2) la capacité de ces cellules à réguler négativement les réponses immunitaires allogéniques in vitro et 3) l'efficacité de Treg pour la prévention du rejet d'allogreffe dans des modèles animaux. (15,16). Nous avons développé des stratégies pour l'expansion ex vivo de Tregs humains naturels (nTregs) qui permettent l'utilisation pratique de cette thérapie cellulaire en clinique. Notre hypothèse centrale est qu'une quantité suffisante de nTreg humain peut être développée ex vivo et utilisée à la fois pour prévenir le rejet de greffe rénale et faciliter la réduction et le retrait ultérieur de l'immunosuppression médicamenteuse. Cette étude nous permettra de définir la sécurité du transfert cellulaire adoptif de Treg (TRACT) chez les greffés rénaux de donneurs vivants qui s'appuie sur notre vaste expérience préclinique avec les Tregs élargis, ainsi que sur notre expertise clinique reconnue dans la conception de régimes immunosuppresseurs compatibles avec ce type du transfert cellulaire thérapeutique.