Prova di immunoterapia adottiva con TRACT per prevenire il rigetto nei destinatari di trapianto di rene da donatore vivente (TRACT)

Il trapianto è il trattamento di scelta per la maggior parte delle cause di malattia renale allo stadio terminale.(1, 2) Tuttavia, senza alcuna modifica del sistema immunitario del ricevente, tutti gli alloinnesti soccombono al rigetto. Per prevenire ciò, i pazienti devono assumere farmaci immunosoppressori per tutta la vita, generalmente una combinazione di steroidi, un inibitore della calcineurina (CNI), come la ciclosporina o il tacrolimus, e un agente antiproliferativo (azatioprina, micofenolato mofetile o sirolimus).(3-6) L'induzione con un breve ciclo di una preparazione di anticorpi anti-linfociti T (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, globulina policlonale anti-timociti) è utilizzata anche in circa il 70% dei centri di trapianto statunitensi.

La dipendenza dall'immunosoppressione attenua il sostanziale beneficio ottenuto dal trapianto (1-13). I regimi tipici sono relativamente complessi e costosi. Ancora più importante, aumentano il rischio di infezione opportunistica e malignità e hanno molti effetti collaterali non immunitari che ne ostacolano la tollerabilità. In particolare, i CNI sono nefrotossici, un effetto collaterale di notevole preoccupazione nel trapianto renale. Gli steroidi esacerbano l'osteoporosi e l'iperlipidemia e causano l'osteonecrosi avascolare. Entrambe le classi di agenti peggiorano la tolleranza al glucosio e l'ipertensione e sono associate a effetti cosmetici che causano la non conformità. Pertanto, i metodi di trapianto che riducono la dipendenza dall'immunosoppressione cronica riducono il rischio e la spesa del trapianto. Devono, tuttavia, anche prevenire il rigetto. Lo sviluppo di terapie alternative che aiutano a ridurre al minimo la necessità di immunosoppressione per tutta la vita, o eliminare completamente la necessità di farmaci attraverso l'induzione della tolleranza, sono quindi di grande interesse.

È stato dimostrato che le cellule T regolatorie CD4+CD25+ (Treg) derivate dal timo e/o dai tessuti periferici controllano ampiamente la reattività delle cellule T (14). È importante sottolineare che le Treg hanno dimostrato di controllare la risposta immunitaria agli alloantigeni e di contribuire in modo significativo alla tolleranza operativa nei modelli di trapianto (15, 16). Tuttavia, ci sono stati sforzi limitati per sfruttare il potenziale terapeutico delle cellule Treg CD4 + CD25 + isolate direttamente per controllare il rigetto del trapianto e indurre tolleranza al trapianto, come per i trapianti di rene. Affinché le cellule Treg CD4+CD25+ possano essere utilizzate come trattamento clinico, potrebbero essere necessarie le seguenti proprietà cellulari: generazione ex vivo di un numero sufficiente di cellule, migrazione in vivo verso siti di reattività antigenica, capacità di sopprimere il rigetto in un alloantigene- modo specifico e sopravvivenza/espansione dopo l'infusione per un periodo di tempo critico, ma attualmente sconosciuto. Il nostro lavoro pubblicato e quello di altri ricercatori ha dimostrato 1) la fattibilità dell'espansione di Treg ex vivo, 2) la capacità di queste cellule di sottoregolare le risposte immunitarie allogeniche in vitro e 3) l'efficacia di Treg per la prevenzione del rigetto dell'allotrapianto in modelli animali (15,16). Abbiamo sviluppato strategie per l'espansione ex vivo delle Treg umane presenti in natura (nTregs) che consentono l'impiego pratico di questa terapia cellulare nella clinica. La nostra ipotesi centrale è che una quantità sufficiente di nTreg umano possa essere espansa ex vivo e utilizzata sia per prevenire il rigetto del trapianto renale sia per facilitare la riduzione e la successiva sospensione dell'immunosoppressione farmacologica. Questo studio ci consentirà di definire la sicurezza del trasferimento cellulare adottivo di Treg (TRACT) nei riceventi di trapianto renale da donatore vivente che attinge alla nostra vasta esperienza preclinica con Treg espanse, nonché alla nostra riconosciuta esperienza clinica nella progettazione di regimi immunosoppressivi compatibili con questo tipo del trasferimento cellulare terapeutico.