Forsøg med adoptiv immunterapi med TRACT for at forhindre afstødning hos levende donor nyretransplanterede modtagere (TRACT)

Transplantation er den foretrukne behandling for de fleste årsager til nyresygdom i slutstadiet.(1, 2) Men uden nogen modifikation af modtagerens immunsystem bukker alle allotransplantater under for afstødning. For at forhindre dette skal patienter tage immunsuppressive lægemidler for livet, generelt en kombination af steroider, en calcineurinhæmmer (CNI), såsom cyclosporin eller tacrolimus, og et antiproliferativt middel (azathioprin, mycophenolatmofetil eller sirolimus).(3-6) Induktion med en kort kur af et anti-T-lymfocyt-antistofpræparat (daclizumab, basiliximab, muromonab, alemtuzumab, polyklonalt anti-thymocytglobulin) anvendes også i ca. 70 % af de amerikanske transplantationscentre.

Afhængighed af immunsuppression hæmmer den væsentlige fordel opnået ved transplantation (1-13). De typiske kure er relativt komplekse og dyre. Endnu vigtigere er det, at de øger risikoen for opportunistisk infektion og malignitet og har mange ikke-immune bivirkninger, der hæmmer deres tolerabilitet. Specifikt er CNI'er nefrotoksiske, en bivirkning af betydelig bekymring ved nyretransplantation. Steroider forværrer osteoporose og hyperlipidæmi og forårsager avaskulær osteonekrose. Begge klasser af midler forværrer glukosetolerance og hypertension og er forbundet med kosmetiske effekter, der forårsager manglende overholdelse. Som sådan kan transplantationsmetoder, der mindsker afhængigheden af ​​kronisk immunsuppression, reducere risikoen og omkostningerne ved transplantation. De skal dog også forhindre afvisning. Udvikling af alternative terapier, der hjælper med at minimere behovet for livslang immunsuppression, eller helt eliminerer behovet for lægemidler gennem induktion af tolerance, er derfor af stor interesse.

Regulatoriske CD4+CD25+ T-celler (Treg) afledt af thymus og/eller perifere væv er blevet påvist i vid udstrækning at kontrollere T-cellereaktivitet (14). Det er vigtigt, at Tregs har vist sig at kontrollere immunrespons på alloantigener og bidrage væsentligt til operationel tolerance i transplantationsmodeller (15, 16). Imidlertid har der været begrænsede bestræbelser på at udnytte det terapeutiske potentiale af direkte isolerede CD4+CD25+ Treg-celler til at kontrollere transplantatafstødning og inducere transplantationstolerance, såsom til nyretransplantationer. For at CD4+CD25+ Treg-celler kan bruges som en klinisk behandling, kan følgende celleegenskaber være nødvendige: ex vivo generering af tilstrækkeligt antal celler, migration in vivo til steder med antigen reaktivitet, evne til at undertrykke afstødning i en alloantigen- specifik måde og overlevelse/ekspansion efter infusion i en kritisk, men i øjeblikket ukendt periode. Vores publicerede arbejde og det fra andre efterforskere har vist 1) gennemførligheden af ​​at udvide Treg ex vivo, 2) disse cellers evne til at nedregulere allogene immunresponser in vitro og 3) effektiviteten af ​​Treg til forebyggelse af allotransplantatafstødning i dyremodeller (15,16). Vi har udviklet strategier til ex vivo-udvidelse af naturligt forekommende menneskelige Tregs (nTregs), der muliggør praktisk anvendelse af denne cellulære terapi i klinikken. Vores centrale hypotese er, at tilstrækkeligt med human nTreg kan udvides ex vivo og bruges til både at forhindre nyretransplantatafstødning og lette reduktionen og efterfølgende tilbagetrækning af lægemiddelbaseret immunsuppression. Denne undersøgelse vil give os mulighed for at definere sikkerheden ved Treg adoptiv cellulær overførsel (TRACT) hos levende donor nyretransplanterede modtagere, der trækker på vores omfattende prækliniske erfaring med udvidede Tregs, såvel som vores anerkendte kliniske ekspertise med at designe immunsuppressive regimer, der er kompatible med denne type terapeutisk celleoverførsel.