Teste de imunoterapia adotiva com TRACT para prevenir rejeição em receptores de transplante renal de doadores vivos (TRACT)

O transplante é o tratamento de escolha para a maioria das causas de doença renal terminal.(1, 2) No entanto, sem alguma modificação do sistema imunológico do receptor, todos os aloenxertos sucumbem à rejeição. Para evitar isso, os pacientes devem tomar drogas imunossupressoras por toda a vida, geralmente uma combinação de esteróides, um inibidor de calcineurina (CNI), como ciclosporina ou tacrolimo, e um agente antiproliferativo (azatioprina, micofenolato de mofetil ou sirolimus).(3-6) A indução com um breve curso de uma preparação de anticorpo antilinfócito T (daclizumabe, basiliximabe, muromonabe, alemtuzumabe, globulina policlonal antitimócito) também é usada em aproximadamente 70% dos centros de transplante dos EUA.

A dependência da imunossupressão atenua o benefício substancial obtido com o transplante (1-13). Os regimes típicos são relativamente complexos e caros. Mais importante, eles aumentam o risco de infecção oportunista e malignidade e têm muitos efeitos colaterais não imunes que dificultam sua tolerabilidade. Especificamente, os CNIs são nefrotóxicos, um efeito colateral de preocupação significativa no transplante renal. Os esteroides exacerbam a osteoporose e a hiperlipidemia e causam osteonecrose avascular. Ambas as classes de agentes pioram a tolerância à glicose e a hipertensão e estão associadas a efeitos cosméticos que causam a não adesão. Como tal, os métodos de transplante que diminuem a dependência da imunossupressão crônica reduzem o risco e a despesa do transplante. Eles devem, no entanto, também evitar a rejeição. O desenvolvimento de terapias alternativas que ajudem a minimizar a necessidade de imunossupressão ao longo da vida, ou elimine totalmente a necessidade de drogas por meio da indução de tolerância, são, portanto, de grande interesse.

Demonstrou-se que as células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg) derivadas do timo e/ou tecidos periféricos controlam amplamente a reatividade das células T (14). É importante ressaltar que as Tregs demonstraram controlar a resposta imune aos aloantígenos e contribuir significativamente para a tolerância operacional em modelos de transplante (15, 16). No entanto, tem havido esforços limitados para aproveitar o potencial terapêutico de células Treg CD4+CD25+ diretamente isoladas para controlar a rejeição do enxerto e induzir tolerância ao transplante, como para transplantes renais. Para que as células Treg CD4+CD25+ sejam usadas como tratamento clínico, as seguintes propriedades celulares podem ser necessárias: geração ex vivo de um número suficiente de células, migração in vivo para locais de reatividade antigênica, capacidade de suprimir a rejeição em um aloantígeno maneira específica e sobrevivência/expansão após a infusão por um período de tempo crítico, mas atualmente desconhecido. Nosso trabalho publicado e o de outros pesquisadores demonstraram 1) a viabilidade de expandir as Treg ex vivo, 2) a capacidade dessas células de regular negativamente as respostas imunes alogênicas in vitro e 3) a eficácia das Treg na prevenção da rejeição de aloenxertos em modelos animais (15,16). Desenvolvemos estratégias para a expansão ex vivo de Tregs humanas naturais (nTregs) que permitem o emprego prático dessa terapia celular na clínica. Nossa hipótese central é que nTreg humano suficiente pode ser expandido ex vivo e usado para prevenir a rejeição do transplante renal e facilitar a redução e subsequente retirada da imunossupressão baseada em drogas. Este estudo nos permitirá definir a segurança da transferência celular adotiva de Treg (TRACT) em receptores de transplante renal de doadores vivos, que se baseia em nossa extensa experiência pré-clínica com Tregs expandidos, bem como em nossa reconhecida experiência clínica na concepção de regimes imunossupressores compatíveis com este tipo de transferência de células terapêuticas.