Adoptiivisen immunoterapian kokeilu TRACTin avulla estämään hyljintä elävien luovuttajien munuaissiirteen saajilla (TRACT)

Elinsiirto on ensisijainen hoito useimpiin loppuvaiheen munuaissairauden syihin.(1, 2) Kuitenkin ilman vastaanottajan immuunijärjestelmän muutoksia allograftit perääntyvät hylkimisreaktioon. Tämän estämiseksi potilaiden on käytettävä immunosuppressiivisia lääkkeitä koko elämän ajan, yleensä steroidien, kalsineuriinin estäjän (CNI), kuten syklosporiinin tai takrolimuusin, ja proliferaatiota estävän aineen (atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili tai sirolimuusi) yhdistelmä.(3-6) Induktio lyhyellä anti-T-lymfosyyttivasta-ainevalmisteella (daklitsumabi, basiliksimabi, muromonabi, alemtutsumabi, polyklonaalinen anti-tymosyyttiglobuliini) käytetään myös noin 70 %:ssa Yhdysvaltain siirtokeskuksista.

Riippuvuus immunosuppressiosta lieventää transplantaatiosta saatua merkittävää hyötyä (1-13). Tyypilliset hoito-ohjelmat ovat suhteellisen monimutkaisia ​​ja kalliita. Vielä tärkeämpää on, että ne lisäävät opportunististen infektioiden ja pahanlaatuisten kasvainten riskiä, ​​ja niillä on monia ei-immuunisia sivuvaikutuksia, jotka haittaavat niiden siedettävyyttä. Erityisesti CNI:t ovat nefrotoksisia, mikä on merkittävää huolta aiheuttava sivuvaikutus munuaisensiirrossa. Steroidit pahentavat osteoporoosia ja hyperlipidemiaa ja aiheuttavat avaskulaarista osteonekroosia. Molemmat aineluokat pahentavat glukoosinsietokykyä ja kohonnutta verenpainetta, ja niihin liittyy kosmeettisia vaikutuksia, jotka aiheuttavat vaatimustenvastaisuutta. Sellaisenaan elinsiirtomenetelmät, jotka vähentävät riippuvuutta kroonisesta immunosuppressiosta, vähentävät elinsiirron riskiä ja kustannuksia. Niiden on kuitenkin myös estettävä hylkääminen. Siksi on erittäin kiinnostavaa kehittää vaihtoehtoisia hoitomuotoja, jotka auttavat minimoimaan elinikäisen immunosuppression tarpeen tai poistamaan lääkkeiden tarpeen kokonaan toleranssin indusoimisen kautta.

Kateenkorvasta ja/tai ääreiskudoksista peräisin olevien säätelevien CD4+CD25+ T-solujen (Treg) on ​​osoitettu hallitsevan laajasti T-solureaktiivisuutta (14). Tärkeää on, että Tregin on osoitettu hallitsevan immuunivastetta alloantigeeneille ja edistävän merkittävästi operatiivista toleranssia siirtomalleissa (15, 16). Kuitenkin on ollut rajoitettuja yrityksiä valjastaa suoraan eristettyjen CD4+CD25+ Treg-solujen terapeuttinen potentiaali siirteen hylkimisreaktion kontrolloimiseksi ja siirtotoleranssin indusoimiseksi, kuten munuaissiirroissa. Jotta CD4+CD25+ Treg-soluja voitaisiin käyttää kliinisessä hoidossa, seuraavat soluominaisuudet voivat olla tarpeen: riittävän määrän soluja synnyttäminen ex vivo, migraatio in vivo antigeenisen reaktiivisuuden paikkoihin, kyky estää hyljintä alloantigeenissä. erityisellä tavalla ja eloonjääminen/laajeneminen infuusion jälkeen kriittisen, mutta tällä hetkellä tuntemattoman ajanjakson ajan. Julkaistu työmme ja muiden tutkijoiden työ ovat osoittaneet 1) Tregin laajentamisen toteutettavuuden ex vivo, 2) näiden solujen kyvyn heikentää allogeenisiä immuunivasteita in vitro ja 3) Tregin tehon allograftin hylkimisen ehkäisyssä eläinmalleissa. (15,16). Olemme kehittäneet strategioita luonnossa esiintyvien ihmisen Tregien (nTregs) ex vivo -laajentamiseksi, jotka mahdollistavat tämän soluterapian käytännön käytön klinikalla. Keskeinen hypoteesimme on, että riittävästi ihmisen nTreg:iä voidaan laajentaa ex vivo ja käyttää sekä estämään munuaissiirteen hylkimistä että helpottamaan lääkepohjaisen immunosuppression vähentämistä ja myöhempää poistamista. Tämän tutkimuksen avulla voimme määrittää Treg adoptiivisen solunsiirron (TRACT) turvallisuuden elävillä luovuttajilla munuaisensiirron saajilla, mikä perustuu laajaan prekliiniseen kokemukseemme laajennetuista Tregeistä sekä tunnustetusta kliinisestä asiantuntemuksestamme tämän tyypin kanssa yhteensopivien immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien suunnittelussa. terapeuttisesta solunsiirrosta.